人磷脂酰肌醇３－激酶δ的抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了抑制ＰＩ３Ｋδ活性的化合物，包括选择性抑制ＰＩ３Ｋδ活性的化合物。还公开了抑制磷脂酰肌醇３－激酶δ亚型（ＰＩ３Ｋδ）活性的方法，以及使用所述化合物治疗涉及ＰＩ３Ｋδ在白细胞功能中行使作用的疾病（例如免疫和炎症的失调）的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)，并且更特别地涉及ΡΙ3Κ δ活性的选择性 抑制剂，以及涉及使用此种抑制剂的方法。
技术介绍
在多种细胞过程中均涉及经3’ _磷酸化的磷酸肌醇的细胞信号，例如恶性转 化(malignant transformation)、生长因子信号、炎症禾口免疫(见 Rameh etal. , J. Biol Chem, 274 =8347-8350 (1999)) 0负责产生这些磷酸化信号产物的酶是磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3-激酶；PI3K)。最初，PI3K被鉴定具有与病毒癌基因蛋白相关的活性和与生长因子受 体酪氨酸激酶相关的活性，所述生长因子受体酪氨酸激酶能够使肌醇环的3’ -羟基端的 磷脂酰肌醇(PI)和它的磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou et al.，Trends Cell Biol 2 358-60(1992))。以多种拮抗剂处理细胞，可以增加PI3-激酶激活的初级产物(磷脂酰肌醇_3， 4，5-三磷酸$1 3))的水平。因此，认为PI3-激酶的激活涉及一系列细胞响应，包括细 胞生长、分化和凋亡(Parker et al. , Current Biology, 5 577-99 (1995) ；Yao et al.， Science, 267 :2003_05 (1995))。尽管在PI3-激酶被激活后产生的磷酸化的脂类的下游 靶点不是很清楚，但是逐步显现的证据表明，当结合多种磷脂酰脂类时，含有普列克底物蛋 白(pleckstrin)同源结构域和FYVE指蛋白结构域的蛋白质被激活(Sternmark et al. ,J Cell Sci，112 :4115-83 (1999) ；Lemmon et al. ,Trends Cell Biol，7 :237_42(1997))。在 体外，PIP3可以直接激活蛋白激酶C(PKC)的某些亚型(isoforms)，并且PI3-激酶可以激 活 PKC 相关的蛋白激酶 PKB (Burgering et al.，Nature，376 :599_602 (1995))。目前，PI3-激酶家族基于它们的底物特异性而分为三类。I类PI3Ks可以磷酸化 磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇_4，5- 二磷酸，以分别产生磷脂酰肌 醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸。II类PI3Ks 可以磷酸化PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸，而III类PI3Ks只可以磷酸化PI。PI3-激酶的最初纯化和分子克隆，揭示该酶为含有p85和pllO亚基的异源二聚体 (Otsu et al. ,Cell,65 91-104 (1991) ；Hiles et al.，Cell，70 :419_29 (1992))。其后，鉴 定出4个不同的I类PI3Ks，命名为ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κδ和ΡΙ3Κ γ，它们中的每一种由 不同的IlOkDa的催化亚基和调节亚基组成。更具体地，三种催化亚基(即ρΙΙΟα、ρ110β 和pllO γ)各自与相同的调节亚基ρ85相互作用；而pllO γ与不同的调节亚基plOl相互 作用。如下所述，这些PI3Ks在人类细胞和组织中各自的表达模式也是不同的。尽管在通 常的ΡΙ3-激酶的细胞功能方面累积了很多信息，但是个别亚型所起的作用仍然是未知的。牛的ρΙΙΟα的克隆已有描述。该蛋白被鉴定与啤酒酵母 (Saccharomycescerevisiae)蛋白 Vps34p 相关，Vps34p 是在空泡(vacuolar)蛋白质力口工 中涉及到的一种蛋白质。重组的PllO α产物也显示与ρ85α相结合，以在转染的C0S-1细 胞中产生ΡΙ3Κ活性。见Hiles等的“细胞” 70，419—29 (1992)。6在Hu等的“分子细胞生物学” 13 :7677-88(1993)中，描述了第二种的人pllO亚 型(命名为ρΙΙΟβ)的克隆。该亚型在细胞中与ρ85相结合，并广泛表达，在许多人类和小 鼠组织中发现了 PllO β的mRNA，而且在人类脐静脉内皮细胞、Jurkat人白血病T细胞、人 胚肾293细胞、小鼠3T3成纤维细胞、HeLa细胞和大鼠膀胱癌NBT2细胞中也发现有pi 10 β 的mRNA。这样广泛的表达提示出所述pllO β亚型在信号通路中的广泛重要性。在Chantry等的“生物化学”(Biol Chem, 272 19236-41 (1997))中，描述了 PI3-激 酶的PllO δ亚型的鉴定。可以观察到人pllO δ亚型以组织受限的方式表达。它在淋巴 细胞和淋巴组织中以高水平表达，证明该蛋白可能在免疫系统中ΡΙ3-激酶介导的信号中 发挥作用。关于PllO δ亚型的详细内容还可以在美国专利Nos. 5，858，753、5，822，910和 5，985，589中找到，它们均在此引用作为参考。也可参见Vanhaesebroeck等的“美国科学 院院刊”(Proc NatlAcad Sci USA, 94 4330-5 (1997))和国际申请 No WO 97/46688。在ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ和ΡΙ3Κ δ各亚型中，ρ85亚基的作用是通过它的SH2结构域与 靶蛋白的磷酸化的酪氨酸残基(存在于合适的序列中)之间的相互作用而使ΡΙ3-激酶定 位在细胞质膜上。(Rameh et al.，Cell，53 :821_30 (1995))。已经鉴定了两个p85亚型， ρ85α是广泛表达的，而ρ85 β主要在脑和淋巴组织中发现(Volinia et al. , Oncogene, 7 789-93(1992))。p85亚基与PI3-激酶pllO α、ρ110 β或pi 10 δ催化亚基之间的结合，对 于这些酶的催化活性和稳定性是必需的。另外，Ras蛋白的结合也上调ΡΙ3-激酶的活性。pllO γ的克隆揭示了 ΡΙ3Κ酶家族内部进一步的复杂性。(Stoyanov et al.， Science，269 :690-93 (1995))。pi 10 γ亚型与pi 10 α和pi 10 β密切相关(在催化结构域 中的同一性为45-48% )，但是它并不适用ρ85作为靶向亚基。事实上，pllO γ在它的氨基 末端附近含有另外的结构域，该结构域被称为“普列克底物蛋白同源结构域”。该结构域允 许PllO γ与异源三聚体G蛋白的β γ亚基相互作用，此种相互作用可以调节pllO γ的活 性。ΡΙ3ΚΥ的PlOl调节亚基最初在猪中被克隆，随后鉴定了人类的直系同源物 (Krugmann et al.，J Biol Chem，274 17152-8 (1999))。plOl 的 N 末端区域与 pllO γ 的 N末端区域之间的相互作用，对于上述通过Gi3 γ的PI3KY激活作用非常关键。在国际申请No. WO 96Λ5488中描述了组成型激活的PI3K多肽。该申请公开了一 种嵌合融合蛋白的制备，其中，已知为中间_SH2(iSH2)区域的p85的102个残基的片段通 过连接区域与小鼠PllO的N末端融合。显然，P85 iSH2结构域能够以与完整p85相似的 方式，激活 PI3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的化合物或它们的药学上可接受的盐：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中，Ｕ、Ｖ、Ｗ和Ｚ各自独立地选自由ＣＲ↑［ａ］、Ｎ、ＮＲ↑［ｂ］和Ｏ所组成的组中，　　或者，Ｕ、Ｖ、Ｗ和Ｚ中的至少一个为Ｎ，且Ｕ、Ｖ、Ｗ和Ｚ中的其他几个选自由ＣＲ↑［ａ］、ＮＲ↑［ｂ］、Ｓ和Ｏ所组成的组中，　　并且，Ｕ、Ｖ、Ｗ和Ｚ中的至少一个不是ＣＲ↑［ａ］，而且不是全部的Ｕ、Ｖ、Ｗ和Ｚ均不是ＣＲ↑［ａ］；　　Ａ为任选取代的单环或者双环的环系统，该环系统含有至少两个氮原子作为环上成员，并且该系统中的至少代的杂芳基Ｃ↓［１－３］烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［１－３］亚烷基杂芳基、卤素、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－３］亚烷基Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＯＲ↑［ｅ］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［ｄ］、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［ｄ］、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［ｄ］、芳基ＯＲ↑［ｅ］、ＮＲ↑［ｄ］Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－３］亚烷基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［ｄ］、芳基ＯＣ↓［１－３］亚烷基Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、芳基ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［ｄ］、Ｃ↓［１－４］亚烷基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［ｄ］、ＯＣ↓［１－４］亚烷基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［ｄ］、Ｃ↓［１－４］亚烷基ＯＣ↓［１－４］亚烷基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［ｄ］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［ｄ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ］、Ｃ↓［１－４］亚烷基Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、Ｃ↓［２－６］亚烷基Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［ｄ］Ｃ↓［１－４］亚烷基ＯＲ↑［ｅ］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［ｄ］Ｃ↓［１－４］亚烷基杂芳基、ＯＣ↓［１－４］亚烷基Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、ＯＣ↓［１－４］亚烷基ＣＨ（ＯＲ↑［ｅ］）ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、ＯＣ↓［１－４］亚烷基杂芳基、ＯＣ↓［２－４］亚烷基ＯＲ↑［ｅ］、ＯＣ↓［２－４］亚烷基ＮＲ↑［ｄ］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［ｄ］、ＮＲ↑［ａ］Ｃ↓［１－４］亚烷基Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、ＮＲ↑［ａ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［ｄ］、ＮＲ↑［ａ］Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］、ＮＲ↑［ａ］（ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基）、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、ＯＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－３］亚烷基芳基、Ｃ↓［１－４］亚烷基杂芳基、Ｃ↓［１－６］亚烷基ＯＲ↑［ｅ］、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－３...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SL怀特，F阮，EA凯西奇，E托尔塞特，F法鲁兹，
申请(专利权)人：艾科斯有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]