基于乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯的嵌段共聚物作为增溶剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及聚乙烯基内酰胺－聚乙酸乙烯酯嵌段共聚物作为微溶于水的活性成分的增溶剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯的嵌段共聚物作为增溶剂的用途本专利技术涉及基于乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯的嵌段共聚物作为微溶于 水的活性成分，特别是农药(农业化学活性成分)的增溶剂和结晶抑制剂的 用途。在制备特别是生物活性物质的均匀制剂中，疏水性物质，即孩l溶于水 的物质的增溶已得到非常大的实践重要性。增溶应当理解意指通过界面活性物质，增溶剂使不溶或微溶于某种溶 剂，特别是水中的物质可溶。这种增溶剂能将微溶于水或水不溶物质转化 成清澈，至多乳白色水溶液，其中这些物质的化学结构不因此经受改变(参见R6mpp Chemie Lexikon，第9版，第5巻，第4203页，Thieme Verlag， S滅gart， 1992)。产生的增溶物的特征在于微溶于水或不溶物质以胶态溶解形式存在于 形成水溶液的表面活性化合物的分子締合，例如疏水域或胶束中。产生的 溶液为光学上显示清澈至乳白色的稳定或亚稳定单相体系。增溶剂可例如通过使配制剂透明而改善化妆品制剂和食品制剂的外 观。此外，在药物制剂的情况下，药品的生物利用率和因此的效果也可通 过使用增溶剂提高。用于药物药品和化妆品活性成分的增溶剂为初g面活性剂如乙氧基 化蓖麻油或乙氧基化氢化蓖麻油、乙氧基化脱水山梨醇脂肪酸酯或乙氧基 化羟基硬脂酸。然而，迄今所用上述增溶剂具有许多施用相关的缺点。已知的增溶剂对于一些微溶药品如克霉唑(clotrimazole)仅具有轻微的 增溶效果。EP-A 876 819描述了至少60重量。/。N-乙烯基吡咯烷酮与具有长链烷 基的酰胺或酯的共聚物的用途。EP-A 948 957描述了单烯属不饱和羧酸如丙烯酸与疏水改性共聚单体 如具有CVC3o烷基的不饱和羧酸的N-烷基-或N，N-二烷基酰胺的共聚物的 用途。I)E-A 199 350 63公开了基于乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯的含聚氧化 烯的接枝聚合物和它们作为气体水合物抑制剂的用途。EP-A 953 347公开了含聚氧化烯的接枝聚合物作为增溶剂的用途。其 中所述乙酸乙烯酯与聚氧化烯的接枝聚合物通常不构成粉末，但构成粘性 胶粘液体，这就施用而言不利。EP 0781 550公开了乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物作为 药学中的生物粘着剂的用途。DE 1245542公开了聚乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的无规共聚物作 为肽类抗生素的溶剂的用途。所述嵌段共聚物为聚氧乙烯与聚氧丙烯的嵌 段共聚物。多种嵌段聚合物通过离子聚合制备。然而，此方法不适于所有单体。 经由自由基引发的方法聚合适于大量的单体，但正常自由基聚合不能用于 制备嵌段共聚物。为此，开发一种可控自由基聚合的方法，其也称作"活性"聚合。 活性自由基聚合的一个变化方案为所谓的"RAFT"方法(RAFT:可 逆加成—断裂链转移)。这里，适合的链转移剂，也称作RAFT试剂，为某些硫化合物，例如二硫代氨基曱酸酯或黄原酸酯。EP-B 991 683描述了用黄原酸酯经由活性聚合而由聚乙酸乙烯酯和聚 丙烯酸烷基酯嵌段制M段共聚物。WO 98/01478公开了用硫代羰J^克基化合物作为链转移剂经由活性聚 合而由聚丙烯酸烷基酯和聚苯乙烯制备嵌段共聚物。EP-A 1510533描述了通过活性聚合制备包含聚乙烯基内酰胺嵌段的 嵌段共聚物。这里，聚乙烯基内酰胺嵌段也可以为乙烯基内酰胺与至多45 重量％乙酸乙烯酯的共聚物。所迷共聚嵌段为聚烃或聚(曱基)丙烯酸酯。P. Bilalis等，Journal of Polymer Science: PartA，第44巻，659-665 (2006>^开了通过RAFT聚合制备聚乙烯基吡咯烷酮嵌段共聚物。T丄.Uyen Nguyen等在Journal of Polymer Science: Part A，第44巻， 4372-4383 (2006)中描述了通过可控聚合制备聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙酸 乙烯酯嵌段的嵌段共聚物，和这种嵌段共聚物在特殊交联聚合物微球体的 悬浮聚合中作为稳定剂的用途。增溶剂的其他所需要求为能形成具有^:溶性物质的所谓"固溶体"。 术语"固溶体"指物质以微分歉形式或在理想情况下以分子^t形式分布 于固体基质如聚合物基质中的一种状态。当以微溶性活性成分的固体给药 形式使用时，这种固溶体例如导致改善的活性成分释放。这种固溶体的一 个重要要求是它们还经长时期储存稳定，即活性成分不结晶出。此外，固 溶体的能力，换言之，形成具有尽可能最高活性成分含量的稳定固溶体的 能力也重要。这里，固溶体指活性成分以分子分散分布存在于助剂基质中的 一种状 态。在此状态下，活性成分的晶状部分不再可借助X射线衍射确定。由于 X射线衍射中对晶状部分的检测极限为3重量％,表述"无晶状部分，，意 指存在小于3重量％晶状部分。分子M分布状态可将借助差示扫描量热 法(DSC)确定。在分子分散分布的情况下，在活性成分的熔点区域内不再 观察到熔融峰。此方法的检测极限为1重量％。 WO 05/046328给出了固溶 体的实例。就固溶体的形成而言，除增溶剂形成固溶体的基础能力外，增溶剂的 吸湿性也扮演了重要角色。由环境空气中吸收太多水的增溶剂导致固溶体 的潮解和不希望的活性成分结晶。在加工以得到给药形式或固体农业化学制剂期间，极大吸湿性也可存在问题。特别在农业化学制剂的情况下，由于所谓凝集，这可导致储存期间的 问题。迄今已知的聚合增溶剂的缺点是它们不形成稳定固溶体。此外，它们 仍留有关于含水体系中增溶的改善空间。由于它们不构成充分可流动粉末， 一些已知的增溶剂还具有由于倾向粘性的加工性的缺点。此外，特别在农业制剂的情况下，重要的是通过合适增溶剂的选择(例 如通过避免结晶形成)实现制剂的高储存稳定性，和/或通过适合增溶剂的选择提高农药的生物利用率和/或具有尽可能最低的植物毒性。这里持续需 要找到适合的增溶剂。在^L溶于水的活性成分的配制剂的情况下，存在的问题是含水配制剂 中的微溶活性成分具有在储存期间结晶的倾向。对于微溶活性成分，此问 题自然与缺少增溶的问题密切相关。因此，本专利技术的目的是提供不具有所述缺点的用于药物、化妆品、食 品或农业化学施用的新型和改善的增溶剂。此外，本专利技术的目的是提供特 别用于微溶农药的增溶剂，其允许农业化学制剂的高储存稳定性和/或提高 农药的生物利用率和/或具有尽可能最低的植物毒性。如已解释的，本专利技术的目的是提供改善的作为增溶剂和作为结晶抑制 剂的共聚物。因此，已发现由至少一种聚乙烯基内酰胺嵌段和至少一种聚乙酸乙烯因此，已发现至少一种聚乙烯基内酰胺嵌段和至少一种聚乙酸乙烯酯嵌段 组成的嵌段共聚物作为微溶于水的活性成分，优选农药的结晶抑制剂的用 途。此外，已发现本专利技术嵌段共聚物同时可解决增溶和结晶抑制的上述问 题。就本专利技术而言，活性成分应当理解意指用于药物制剂或化妆品制剂、 食品增补剂或食品的生物活性物质。它们还应当理解意指农业化学施用的 生物活性物质(也称作农药或农业化学活性成分)。这些嵌段共聚物特别适用作微溶于水的农药的增溶剂和/或结晶抑制剂。嵌段共聚物可以为AB、 ABA或BAB类型。适用作聚乙烯基内酰胺的有N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌梵酮或 N-乙烯基己内酰胺，优选聚乙烯基吡咯烷酮。聚乙烯基内酰胺与聚乙酸乙烯酯(P本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚乙烯基内酰胺－聚乙酸乙烯酯嵌段共聚物作为微溶于水的活性成分的增溶剂的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y迪克曼，M梅尔特奥卢，R多布拉瓦，S奇霍尼，C迪勒曼，T尼尔莱姆，S科尔岑布尔格，H蒂尔克，U特罗普曼，CM荣，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]