高血压改善剂制造技术

本发明专利技术的目的在于提供一种安全且高效的高血压改善剂。根据本发明专利技术，可以提供含有通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐作为有效成分的高血压改善剂。式中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，表示低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、烷芳基、苯基、氢原子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有吡咯并全啉醌(pyrroloquinoline quinone)或其酯、 或其盐作为有效成分的高血压改善剂。
技术介绍
高血压是导致心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑出血、脑血管障碍 性痴呆等发病的危险因子，保持血压在正常范围，这对维持健康至关 重要。高血压治疗药包括通过引起钠和水利尿、减少循环血液量来 降压的利尿药；通过中枢或末梢抑制对血压调节起极其重要的作用的 交感神经系统的活性来降压的交感神经抑制剂；抑制向血管平滑肌细 胞内摄入钩、以使血管扩张的钙拮抗剂；抑制升压物质血管紧张素II 的产生，同时增加緩激肽和前列腺素，以使血管扩张的血管紧张素I 转化酶(ACE)抑制剂等(非专利文献1)。吡咯并喹啉醌(以下简称为PQQ)于1979年作为曱醇利用性菌的 曱醇脱氬酶的辅酶^L发现(非专利文献2、 3),除细菌类以外，在大豆、 蚕豆、青椒、马铃薯、荷兰芽、菠菜等食用植物以及醋、茶、可可、 纳豆、豆腐等加工食品中也检出了吡咯并喹啉醌(非专利文献4)。另夕卜， 有报道称，在人和大鼠体内也存在吡咯并会啉醌(非专利文献5)。近年来，人们发现PQQ类具有细胞增殖促进作用(专利文献1)、 活性氧除去作用(专利文献2)、醛糖还原酶抑制作用(专利文献3)、神 经成长因子产生促进作用(专利文献4)、逆转录酶抑制作用(专利文献 5)、抗白内障作用(专利文献6)、抑制黑色素产生和美白作用(专利文 献7)、紫外线吸收作用(专利文献8)等各种作用。但是，PQQ或其酯、或它们的盐的高血压改善作用尚不为人所知。 非专利文献l:田中千贺子、加藤隆一编，"新药理学，，，修订第3 版，；昧式会社南江堂，1996年，第380-381页非专利文献2: "Nature", 1979年,第230巻，第843 - 844页 非专利文献3: "FEBS Letters", 1979年，第108巻，第443 - 446页非专利文献4: "Biochemical Journal", 1995年，第307巻，第331 -333页非专利文献5: "Biochimica et Biophysica Acta", 1992年，第1156 巻，第62-66页专利文献1 专利文献2 专利文献3 专利文献4 专利文献5 专利文献6 专利文献7 专利文献8日本特开昭61 - 58584号公才艮 日本特开平5 - 078247号公才艮 日本特开平6 - 256191号公报 曰本特开平6-211660号公报 曰本特公平8 - 005792号公报 曰本特公平8 - 005791号公报 曰本特开平8 - 020512号公报 曰本专利第3625493号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的目的在于提供一种高血压改善剂。 解决课题的方法
本专利技术提供下述(1) (3)的高血压改善剂。 (l)高血压改善剂，其含有通式(I)表示的化合物或 其盐作为有效成分，<formula>formula see original document page 5</formula>(式中，Ri、 R2和R3相同或不同，表示低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、烷芳基、苯基、氢原子。)。(2) 高血压改善方法，该方法向必需的对象给予有效量的上述(l)所述的 通式(I)表示的化合物或其盐。(3) 上述(1)所述的通式(I)表示的化合物或其盐在制造高血压改善剂中 的应用。专利技术效果根据本专利技术，可以提供安全有效的高血压改善剂。 本说明书包含作为本申请的优先权基础的日本专利申请2006-244445号说明书中记载的内容。实施专利技术的最佳方式在化合物(I)的定义中，式中A、 R2和R3相同或不同，表示低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、烷芳基(烷基芳基)、苯基、氢 原子。作为上述低级烷基和芳烷基、烷芳基的烷基部分，有例如直链或支链状的碳原子数为1 6的烷基，更具体来说有曱基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基 等，其中优选曱基或乙基。低级烯基有例如直链或支链状的碳原子数为2~6的烯基，更具体 来说有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基甲基丙烯酰基、巴豆基、1-丁烯 基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基等。低级炔基有例如直链或支链状的碳原子数为2~6的炔基，更具体 来说有乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。芳烷基有例如碳原子数为7 15的芳烷基，更具体来说有节基、 苯乙基、二苯曱基、萘甲基等。作为烷芳基的芳基部分，有例如碳原子数为6~14的芳基，更具 体来说有苯基、萘基、蒽基等。因此，烷芳基有曱基苯基、乙基 苯基等。PQQ、即上述通式(I)中R!、 R2和R3均为氢原子的化合物，可以 利用有机化学方法(例如J. Am. Chem. Soc., 103， 5599-5600 (1981)) 和发酵法等来制备。例如通过在含有曱醇作为碳源、并控制铁化合物 浓度的培养液中培养具有甲醇利用性、且具有产生吡咯并喹啉醌的能 力的细菌，来产生吡咯并喹啉醌的方法(日本特开平1-218597号公才艮)。关于化合物(I)所示的PQQ的酯体的制造方法，可以按照常规方法 的酯化反应由PQQ合成。PQQ的三酯体例如可利用使PQQ或其盐在酸性条件下与醇类反 应的方法(例如日本特开平3-123781号公才艮、日本特开平3-145492号 公报)、或者使PQQ或其盐在碱的存在下与卣代烷基、卣代烯基、卣 代炔基、卣代芳烷基、卣代烷芳基等反应的方法等容易地合成。另夕卜， 通过使由上述方法得到的PQQ的三酯体在酸性或44性条件下部分水 解，可以得到单酯体、二酯体。如此操作而得到的化合物(I)可以利用柱色语法、重结晶法和溶剂 提取法等通常的方法自反应液中分离.纯化。另外，鉴定化合物(I)时， 采用元素分析、NMR光i普、IR光谦、质量分析等各种方法。化合物(I)的盐有钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金 属盐；铵、三乙醇胺、三乙胺等有机胺盐；赖氨酸、精氨酸等碱性氨 基酸盐等。作为本专利技术的高血压改善剂，可以将作为有效成分的化合物(I)或 其盐单独或混合制成制剂，或者与用于治疗的其它任意有效成分混合 制成制剂。该制剂通过将有效成分与药理学上可接受的一种或一种以 上的载体一同混合，利用制剂学
所熟知的任意方法来制备。制剂的给药形式优选釆用治疗时最有效的形式，可以列举口服给 药或例如静脉内、腹膜内或皮下给药等胃肠外给药形式，但优选口服 给药。给药剂型例如可以是片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、 浸剂.煎剂、"交嚢剂、津唐浆剂、液剂、酏剂、浸膏剂、酊剂、流浸膏剂 等口服制剂、注射剂、点滴剂、霜剂、栓剂等非口服制剂中的任一种， 但适合以口服制剂的形式使用。制成口服制剂时，可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、 分散剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、緩冲剂、抗氧剂、抑菌剂等添加 剂。制成适于口服给药的剂型、例如片剂、散剂和颗粒剂等时，可以添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等糖类；马铃薯、 小麦、玉米等的淀粉；碳酸钙、疏酸4丐、碳酸氬钠、氯化钠等无机物； 结晶纤维素、甘草粉末、龙胆粉末等植物粉末等赋形剂；淀粉、琼脂、 明胶粉末、结晶纤维素本文档来自技高网...

【技术保护点】
高血压改善剂，其含有通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐作为有效成分，　＊＊＊　（Ⅰ）　式中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，表示低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、烷芳基、苯基、氢原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：荻野史子，神谷俊一，中野昌彦，吉川和俊，
申请(专利权)人：协和发酵生化株式会社，三菱瓦斯化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]