本发明专利技术提供式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐。式（Ⅰ）的化合物抑制诸如ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ或Ｆｌｔ－３的Ｔｒｋ受体的酪氨酸激酶活性，从而使它们可用作抗癌剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作抗癌剂的新型化合物。本专利技术还涉及在治疗诸如癌症之类的增殖性疾病中使用该化合物的方法，以及涉及含有该 化合物的药物组合物。
技术介绍
原肌球蛋白相关激酶(Trk)是由TrkA、 TrkB和TrkC三个家族 成员组成的受体酪氨酸激酶家族。Trks以高度亲和性结合于神经营养 蛋白家族配体并调节由神经营养蛋白家族配体诱导的信号转导，该配 体的原型成员为祌经生长因子(NGF)、脑源神经营养因子(BDNF)和神 经营养蛋白-3、 -4和-5(NT-3、 NT-4和NT-5)。此外，缺乏酶活性的共 受体p75己被确定，其以低亲和性结合所有的神经营养蛋白(NTs)并且 调节神经营养蛋白的信号发送。通过小鼠的基因破坏研究已明确了 Trks和它们的配体在中枢和周围神经系统发育中的关键作用。特别是， TrkA-NGF相互作用显示为与介导疼痛信号转导有关的某些周围祌经 元群体的生存的必要条件。除了 Trk信号转导的这些发育重要性以外， 还证明了该受体及其信号传导途径在某些恶性肿瘤中的破坏作用。特 别值得注意的是报道NGF以及TrkA受体激酶的异常表达关系到人 前列腺癌和胰管腺癌(pancreatic ductal adrenocarcinoma)的发育和发展 和激活急性骨髓性白血病(AML)、甲状腺和乳腺癌中的Trks的染色体 重排以及预测为结肠肿瘤中组成性激活的受体点突变。除了这些激活 机制之外，提高的Trk受体和配体也已在多种肿瘤类型中报道，所述 肿瘤类型包括多发性骨髓瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌和胰腺 癌。祌经营养蛋白及它们相应的Trk受体亚型已被显示，对恶性细胞 发挥多种多效性应答，其包括增强的肿瘤侵袭性和趋化性、激活凋亡、 刺激克隆生长和改变的细胞形态学。这些效应已在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性黑素瘤、肺癌、成胶质细胞瘤、胰类癌和包 括维尔母斯肿瘤、成神经细胞瘤和成神经管细胞瘤在内的很多种儿科 和神经外胚层来源的肿瘤中观察到。神经营养蛋白和它们的受体亚型 也通过涉及癌细胞和周围实质和间质组织的自分泌或旁分泌机制与这 些癌症相关。此外，由前列腺癌症转移导致的骨痛明显或显著减弱的 减轻目前也已通过利用抗-NGF抗体实现。总之，在多种肿瘤类型中Trk信号转导的致瘤特性使Trk受体信号转导的调节成为在不同的恶性 肿瘤中潜在有吸引力的治疗干预点。受体酪氨酸激酶(RTKs)在生化信号传导通过细胞质膜中是重 要的。这些跨膜分子特征上由细胞外配体结合结构域组成，所述结构 域通过质膜中的片段连接到细胞内酪氨酸激酶结构域。 一般而言， RTKs通过配体诱导的寡聚化和特定的细胞内底物诸如PLCy、 PI3激 酶、ras和raf/MEK/Erkl的酪氨酸自磷酸化被激活。酪氨酸激酶活性对 于通过这类受体的信号转导是绝对必要条件。 RTKs的Trk家族通常在肺、乳腺、胰腺和前列腺癌以及某些 类型的急性骨髓性白血病和先天纤维肉瘤中表达。相信Trk的酪氨酸 激酶活性促进细胞增殖机制的不受调节的激活。相信，TrkA、 TrkB或 TrkC激酶的抑制剂——单个或联合地——对一些最常见的癌症有效， 诸如脑瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、 胰腺癌、乳腺癌、头部癌症、颈部癌症、食管癌、前列腺癌、结肠直 肠癌、肺癌、肾癌、卵巢瘤、妇科癌、甲状腺癌和某些类型的血液恶 性肿瘤。专利技术详述本专利技术提供式I的化合物、使用这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物的方法。依照本专利技术，公开了式I的化合物，<formula>formula see original document page 6</formula>其中，符号具有以下的含义，并且对于每一个独立地选择R'是氢、垸基、取代烷基、环烷基、取代环垸基、芳基或取代芳基；R2是垸基、取代烷基、环垸基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、环烷基垸基、取代环烷基垸基、芳基烷基、取 代芳基垸基、杂环基烷基、取代杂环基烷基、-0^1^:)11-取代烷基、-(cH2)n-芳基、-((^112)11-取代芳基、-(CH2)n-取代杂芳基、-(CH2)n-OH、 -(CH2)n-NH2、 -(0112) -8-垸基或-502垸基，其中的两个可被连接到相同的环碳 上；n为0、 1、 2、 3或4;或其药学上可接受的盐或立体异构体。在另一个实施方式中，本专利技术包括式n的化合物，其中HN'N N H(II)其屮，W是烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、 杂环基、取代杂环基、环垸基垸基、取代环烷基垸基、芳基烷基、取 代芳基烷基、杂环基烷基、取代杂环基烷基、-(CH2)n-取代烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-取代芳基、-(CH2)n-取代杂芳基、-(CH2)n-OH、 -(CH2)n-NH2、 -((^92) -8-烷基或-802烷基，其中的两个可被连接到相同的环碳原子上；以及n为0、 1、 2、 3或4;或其药学上可接受的盐或立体异构体。 本专利技术的化合物包括以下N2-(5-环丙基-lH-吡唑-3-基)-N4-((lS)-l-(4-氟苯基)乙基)卩比咯并 三嗪-2,4-二胺、N2-(5-环丙基吡唑-3-基)-N4-((15>l-甲基戊基)卩比咯并 三嗪-2,4-二胺、N4-(1-苄基-3-吡咯烷基)-N2-(5-甲基吡唑-3-基)吡咯并 三嗪-2,4-二胺、N4-(3-环丙基陽IH-吡唑-5-基)-N2-((lS)-l-苯乙基)吡咯并 三嗪-2,4-二胺、N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-((lR)-l-苯乙基)吡咯并 三嗪-2，4-二胺、N4-((16> 1 -(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-甲基-吡唑-3-基)口比咯并 三嗪-2,4-二胺、N气环庚基-N、(5-环丙基-l/Z-吡唑-3-基)卩比咯并三嗪 -2,4-二胺、N气(环己基甲基)-N、(5-环丙基-l/7-吡唑-3-基)吡咯并 三嗪-2，4-二胺、N4-(( 1 -环己基乙基)-N2-(5-环丙基-1 //-吡唑-3-基)吡咯并 三嗪-2,4-二胺、或其药学上可接受的盐。 以下是可用于说明书中的术语的定义。除非另外被说明，本文 提供的基团或术语的最初定义将单独或作为其它基团的一部分适用于 整个说明书中的该基团或术语。本文使用的术语"取代"含义是在指定的原子上的任意一个或 更多个氢被选自所示的基团取代，条件是不超过指定原子的正常价， 并且取代基产生稳定的化合物。当取代基为酮类时(即=0)，则原子上 的2个氢被取代。酮类取代基不会出现在芳香部分上。本文使用的环 双键是在两个相邻的环原子间形成的双键(例如C=C、 C二N或N^N)。 当任何变量(例如113)在化合物的任何部分或分子式中出现一 次以上时，其每次出现的定义与其每一其它出现的定义无关。因此， 例如，如果基团显示被0-2个R3取代，那么所述基团可任选地被多达两个R3基团取代并且每次出现的113独立地选自R3的定义。还有，取 代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。 当结合取代基的键被显示横跨连有两个环内原子的键时，则该 取代基可以被结合到环上的任意本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］是氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基； Ｒ↑［２］是烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、环烷基烷基、取代环烷基烷 基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂环基烷基、取代杂环基烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－取代烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－取代芳基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－取代杂芳基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ２、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｓ－烷基或－ＳＯ↓［２］烷基，其中的两个可以被连接到相同的环碳原子；以及 ｎ为０、１、２、３或４； 或其药学上可接受的盐或立体异构体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：BE芬克，P陈，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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