氮杂苯并呋喃基化合物及使用方法技术

本发明专利技术涉及具有抗癌和／或抗炎活性的式Ⅰ的氮杂苯并呋喃基化合物，更具体地涉及抑制ＭＥＫ激酶活性的氮杂苯并呋喃基化合物。本发明专利技术提供了可用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病或治疗炎性疾病的组合物和方法。本发明专利技术还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请是国际专利申请，其要求提交于2006年8月21日的美国临时申请60/839,161、提交于2006年12月22日的美国临时申请60/871,591、提交于2007年5月11日的美国临时申请60/917,623和提交于2007年6月18日的美国临时申请60/944,741的优先权，在此将上述临时申请的内容引入作为参考。
本专利技术涉及具有抗癌和/或抗炎活性的氮杂苯并呋喃基(azabenzofuranyl)化合物，更具体地涉及抑制MEK激酶活性的氮杂苯并呋喃基化合物。本专利技术还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
技术介绍
为了理解Ras如何传送细胞外生长信号，出现了MAP(促分裂原活化蛋白，mitogen-activated protein)激酶(MAPK)途径作为膜结合Ras和细胞核之间的关键通路。MAPK途径包括涉及三种关键激酶(即Raf、MEK(MAP激酶激酶)和ERK(MAP激酶))的一连串磷酸化事件。活化的GTP结合Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。然后Raf在两个丝氨酸残基(对于MEK1为S218和S222，对于MEK2为S222和S226)上对MEK1和MEK2进行磷酸化(Ahn et al.，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。然后活化的MEK对其唯一已知的底物即MAP激酶ERK1和ERK2进行磷酸化。对ERK1而言，ERK经MEK的磷酸化出现在Y204和T202上，而对于ERK2而言出现在Y185和T183上(Ahn et al.，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。磷酸化的ERK形成二聚物，然后转移至其发生积聚的细胞核(Khokhlatchevet al.，Cell 1998，93，605-615)。在细胞核中，在几种重要的细胞功能中涉及ERK，这些功能包括但不限于核转运、信号转导(signal transduction)、DNA-->修复、核小体装配和易位(nucleosome assembly and translocation)以及mRNA加工和翻译(Ahn et al.，Molecular Cell 2000，6，1343-1354)。总的来说，处理具有生长因子的细胞导致ERK1和ERK2的活化，这导致了增殖，以及在一些情况下导致了分化(Lewis et al.，Adv.Cancer Res.1998，74，49-139)。有力的证据显示，MAP激酶途径中所涉及的蛋白激酶的遗传突变和/或过度表达在增殖性疾病中导致不受控制的细胞增殖以及最终导致肿瘤形成。例如，一些癌症包含导致由生长因子的连续产生而引起的上述途径的连续活化的突变。其它突变可导致活化的GTP结合Ras复合物的失活缺乏，这又引起MAP激酶途径的活化。Ras的突变致癌形式在50％结肠癌和＞90％胰腺癌以及多种其它类型的癌症中被发现(Kohl et al.，Science 1993，260，1834-1837)。最近，已在超过60％恶性黑素瘤中鉴定了bRaf突变(Davies，H.et al.，Nature 2002，417，949-954)。bRaf中的这些突变引起组成性活化MAP激酶级联。对原发性肿瘤样本和细胞系的研究也已显示在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌(kidney cancer)中MAP激酶途径的构成性活化或过度活化(Hoshino，R.et al.，Oncogene 1999，18，813-822)。MEK作为MAP激酶级联途径中有吸引力的治疗靶标而出现。处在Ras和Raf下游的MEK对MAP激酶的磷酸化是高度特异性的；事实上，MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和ERK2。几项研究中已经显示对MEK进行抑制具有潜在的治疗益处。例如，已经显示小分子MEK抑制剂抑制裸小鼠异种移植物(nude mouse xenograft)中的人肿瘤生长(Sebolt-Leopold et al.，Nature-Medicine 1999，5(7)，810-816)、Trachet et al.，AACR Apr.6-10，2002，Poster#5426和Tecle，H.IBC 2.sup.nd InternationalConference of Protein Kinases，Sep.9-10，2002)、阻滞动物中的静态异常性疼痛(static allodynia)(2001年1月25日公开的WO 01/05390)以及抑制急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia)细胞的生长(Milella et al.，J Clin Invest2001，108(6)，851-859)。在例如WO02/06213、WO 03/077855和WO03/077914中讨论了几种小分子MEK抑制剂。仍然存在对作为有效和安全的治疗剂用于治疗各种增殖性疾病状态如与MEK活动过度相关的病症以及由MEK级联调节的疾病的新MEK抑制剂的需要。-->
技术实现思路
本专利技术大体涉及具有抗癌和/或抗炎活性以及更具体具有MEK激酶抑制活性的式I的氮杂苯并呋喃化合物(和/或其溶剂化物和盐)。某些过度增殖性(hyperproliferative)和炎性疾病的特征在于对MEK激酶功能的调节，例如由于所述蛋白质(MEK激酶)的突变或过度表达。因此，本专利技术化合物及包含其的组合物可用于治疗过度增殖性疾病(如癌症)和/或炎性疾病(如类风湿性关节炎)。其中Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；其中Z1、Z2、Z3和Z4中的一个或两个为N；R1、R2、R3和R4独立选自H、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y)R11、-(CR14R15)nC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y)R11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y)OR11、-(CR14R15)nNR13C(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nOC(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(＝Y)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nSC(＝Y)R11、-(CR14R15)nSC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nSC(＝Y)NR11R12、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其溶剂化物或盐：　＊＊＊　Ⅰ　其中　Ｚ↑［１］为ＣＲ↑［１］或Ｎ；　Ｚ↑［２］为ＣＲ↑［２］或Ｎ；　Ｚ↑［３］为ＣＲ↑［３］或Ｎ；　Ｚ↑［４］为ＣＲ↑［４］或Ｎ；　其中Ｚ↑［１］、Ｚ ↑［２］、Ｚ↑［３］和Ｚ↑［４］中的一个或两个为Ｎ；　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立选自Ｈ、卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］Ｃ（＝Ｙ）Ｒ↑［１１］ 、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＯＲ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＳＲ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１２］Ｃ（＝Ｙ）Ｒ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１２］Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１３］Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１２］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＯＳ（Ｏ）↓［２］（ＯＲ↑［１１］）、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ↑［１１］）（ＯＲ↑［１２］）、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＯＰ（ＯＲ↑［１１］）（ＯＲ↑［１２］）、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］Ｓ（Ｏ）（ＯＲ↑［１１］）、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］Ｓ（Ｏ）↓［２］（ＯＲ↑［１１］）、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-21 60/839,161;US 2006-12-22 60/871,591;U1.式I的化合物或其溶剂化物或盐：其中Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；其中Z1、Z2、Z3和Z4中的一个或两个为N；R1、R2、R3和R4独立选自H、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y)R11、-(CR14R15)nC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y)R11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y)OR11、-(CR14R15)nNR13C(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nOC(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(＝Y)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nSC(＝Y)R11、-(CR14R15)nSC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nSC(＝Y)NR11R12、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；W为R5和R6独立选自H或C1-C12烷基；X1选自R11、-OR11、-NR11R12、-S(O)R11和-S(O)2R11；当X1为R11或-OR11时，-R5和X1中的R11或者-R5和X1中的-OR11任选与它们所连接的氮原子连在一起形成具有选自O、S和N的0-2个额外杂原子的4-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；X2选自碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；R11、R12和R13独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成具有选自O、S和N的0-2个杂原子的3-8元饱和环、不饱和环或芳环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；R14和R15独立选自H、C1-C12烷基、芳基、碳环基、杂环基和杂芳基；Y独立为O、NR11或S；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、R11、R12、R13、R14和R15中的每个所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选被独立选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬普赖斯，卡伦威廉斯，帕斯卡尔P萨维，黑泽尔J戴克，约翰G蒙塔纳，马克S斯坦利，鲍亮，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]