载体制造技术

本发明专利技术涉及一种将试剂运载到眼睛后部的载体，所述的载体包含维生素Ｅ衍生物，特别是维生素Ｅ。该载体还可以包含细胞死亡标记物，如膜结合蛋白。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及维生素E衍生物，例如生育酚的应用，维生素E衍生物和相关分子作为载体，运载药物或其他试剂到视网膜，特别是局部用药。 将分子从局部给药运送到眼睛的后部成为很多眼科药理学家的研究目标。年龄相关的黄斑变性和糖尿病视网膜病变的抗VEGF治疗已经越来越受关注。 典型的局部眼部用药是通过眼睛滴入，但是药物在眼睛表面仅有短时间的接触。眼睛滴入后，通常20-30分钟后，前房试剂的浓度达到高峰，一般比所用的浓度低两个数量级。试剂从房水很容易达到虹膜，睫状体，晶状体和视网膜。局部给药的一部分药物可以穿过球结膜被巩膜吸收，进一步被眼色素层和眼后部分吸收。试剂通过角膜的路径是非侵入方法，允许药物传递到眼后部。角膜的传递路线不仅有助于治疗，还是很好的诊断方法。 比较有趣的是可以将细胞死亡标记物运送到眼睛的后部，特别是达到视网膜，以监测青光眼等退行性疾病相关的细胞死亡。在此之前，有必要通过玻璃体或静脉途径运送细胞死亡标记物，如膜结合蛋白。 专利技术人惊奇的发现，维生素E衍生物，特别是生育酚可以作为载体，提高局部给药后将膜结合蛋白等试剂传输到眼后部。 本专利技术还提供了一种由维生素E衍生物和一个细胞死亡标记组成的药物组合物。 还提供了维生素E衍生物作为载体用于将试剂传输到眼后部的方法。 进一步提供了一种将试剂传输到眼后部的方法，包括将与维生素E衍生物联合的试剂局部给药于眼睛。 此处的术语“维生素E衍生物”是指与α-生育酚具有类似生物活性的母生育酚或生育三烯酚衍生物。优选地，该术语为生育酚和生育三烯酚。该维生素E衍生物有8种维生素E异构体：四种生育酚拥有4’，8’，12’-三甲基十三烷基植醇侧链，四种生育三烯酚由于在侧链3’，7’和11’位置存在双键而不同。该术语还包括生育酚和生育三烯酚的衍生物分子，或其分子变异 体，他们的结构稍有不同，但具有类似的功能。 维生素E是由生育色原烷醇(tocochromanols)的两个同源系列组成，即“生育酚”和“生育三烯酚”。优选地，生育酚为具有维生素E活性的单、双或三甲基生育酚。该术语是公众已知的。生育酚的定义还可以包括生育酚的衍生物，特别是功能性衍生物，也就是说他们保留母分子的载体功能。生育酚衍生物的一个例子是TPGS(D-α-生育酚琥珀酸酯化的聚乙二醇1000)。生育三烯酚是侧链带有三个双键的母生育酚，即，在植基链上另有三个双键，形成6-(3’，7’，11’，15’-四甲基-2’，6’，10’，14’-十六碳四烯基萘)-1，4-氢醌或2-甲基-2-(4，8，12-十三碳三甲基--3，7，11-三烯)苯并二氢吡喃-6-酚基。天然产品可以在色原烷醇(chromanol)的5，7和8位置的一个或多个位点处携带甲基，除了植基样侧链上的不饱和位置，与生育酚都是一样的。这些类似物环化形成色原烷醇衍生物，氧化可以形成生育三烯酚醌(或色原烯醇chromenols)。生育三烯酚这个术语用于说明其与母生育酚和生育烯酸(tocoenols)(像维生素E样)的关系，色原烷醇这个术语用于说明其与维生素K和辅酶Q系列的异戊间二烯类化合物的关系。 术语“细胞死亡标记物”是指可以使活细胞与处于死亡状态或已经死亡的细胞相-->区分的标记。例如，可以是与活细胞特异性结合但不与死亡或正处于死亡状态的细胞结合，或特异性地与死亡或正处于死亡状态的细胞结合而不与活细胞结合的一种化合物或分子。细胞死亡标记物包括，例如膜结合蛋白家族成员。膜结合蛋白是一类在阳离子存在下，可以与细胞膜可逆结合的蛋白质。本专利技术中的膜结合蛋白可以是天然的或者重组的。蛋白质可以是完整的或功能性片段，也就是说与完整蛋白一样，可以和同一分子特异性结合的膜结合蛋白的片段或区域。还包括这些蛋白质的功能性衍生物。特别是，该术语还包括含有“膜结合蛋白重复”的分子，也就是无论单个膜结合蛋白还是这个家族成员之间保守的约70个氨基酸。各种膜结合蛋白都可以利用，例如美国专利申请公开说明书No.2006/0134001A中描述的膜结合蛋白。优选的膜结合蛋白为公知的膜结合蛋白V。其他的膜结合蛋白包括2，6和11。细胞死亡，特别是公知的凋亡的其他标记物包括，例如突触结合蛋白和碘化丙啶的C2A区域[Jung(荣格)等，《Bioconjing Chem.》2004年9-10月；15(5)：983-7]。 细胞死亡标记物可以标记荧光或其他可见的或可鉴别的标记。例如，细胞死亡标记物可以标记红外或红外标记，特别是红外标记。细胞死亡标记物可以采用标准技术进行标记。 术语“眼睛的后部”是指眼睛后部的结构，包括例如晶状体、小梁网、眼色素层(包括睫状体)，玻璃体和视网膜。特别是，本专利技术还包括视网膜的改进传输。 生育酚还可以作为其他活性试剂和药物使用，例如神经保护剂(如美金刚胺)，生长因子和生长因子拮抗剂(包括抗血管形成分子)，抗体(如雷珠单抗注射液和阿瓦斯丁)，适配体(如哌加他尼钠)，类固醇(如去炎松)，分子试剂。 本专利技术的组合物至少还可以包括磷酸酰丝氨酸(或磷脂酰乙醇胺等类似分子)和胆固醇，或其氧类固醇等衍生物的一种。 本专利技术所述的组合物可以将其他分子、试剂或组合物传输到眼睛的后部。相应的，该组合物还可以含有一个或多个可以传输的试剂。例如，这些试剂可以包括治疗或生物活性试剂。 本专利技术所述的药物组合物被制成适于服用的剂型。服用的方法是现有技术中公知的，例如可以是静脉注射、腹腔注射、肌肉内注射、玻璃体内注射、腔内注射、皮下注射或局部给药。 用于皮内或皮下注射用的溶液或悬浮液至少包括以下组分之一：无菌稀释液，如水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或甲基安息香酸酚酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲液，如乙酸、柠檬酸或磷酸；和张度剂，如氯化钠或葡萄糖。pH值可以用酸或碱校正。这种制剂可以密闭保存在安培瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。 用于静脉或玻璃体注射用的溶液或悬浮液可以包括一个载体，如生理盐水、无菌水、活性剂ELT(BASF，帕西帕尼，NJ)、乙醇或多元醇。所有的实施例中，组合物必须是无菌、易于注射的液体。采用卵磷脂或表面活性剂可以获得合适的流动性。该组合物在生产和贮存条件下还必须是稳定的。通过使用抗细菌试剂和抗真菌试剂可以阻止微生物，如苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在很多实施例中，该组合物还可以包括等渗剂(糖)、 多元醇(甘露醇和山梨醇)或氯化钠。通过添加可以延长吸收的试剂可以获得长时间吸收的组合物，如单硬脂酸铝和明胶)。--> 本专利技术的药物组合物优选局部给药，也就是说，优选在眼球表面以滴液的形式或其他局部给药形式用药。相应的，该药物组合物还可以包括其他用于注射的载体、运载工具或辅料，如氯化钠、苯扎氯铵、磷酸二氢钠一水合物、无水磷酸二钠和水。 本专利技术还提供了维生素E衍生物作为载体运输至少一种试剂到眼后部的应用。维生素E衍生物可以与细胞死亡标记相连接，例如前述讨论的药物组合物可以作为载体。该载体可以用于传输治疗、诊断或其他试剂到视网膜和周围区域。本专利技术还提供了这些试剂的传输方法。 以下将参考附图，仅通过实施例详细描述本专利技术如下： 图1描述了玻璃体内注射星孢菌素(SSP)诱导凋亡后，局部给药膜结合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，该药物组合物包含维生素Ｅ衍生物和细胞死亡标记物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2007-12-19 0724772.91.一种药物组合物，该药物组合物包含维生素E衍生物和细胞死亡标记物。2.如权利要求1的所述的药物组合物，其特征在于，所述的细胞死亡标记物为膜结合蛋白。3.如权利要求2的所述的药物组合物，其特征在于，所述的膜结合蛋白为膜结合蛋白V。4.如前述任一项权利要求的药物组合物，其特征在于，所述的维生素E衍生物为生育酚或其衍生物。5.如权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述的生育酚为D-α-生育酚琥珀酸酯化的聚乙二醇1000。6.维生素E衍生物作为载体在提高至少一种试剂运输到眼后部中的应用。7.如权利要求6的应用，其特征在于，所述的试剂包含细胞死亡标记物。8.如权利要求6或7的应用，其特征在于，所述的维生素E衍生物为生育酚，优选为D-α-...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰斯卡M科迪罗，斯蒂芬莫斯，
申请(专利权)人：UCL商业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[]