氨基甲基-4-咪唑类制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物和它们的药学活性盐，其中：Ｒ↑［１］是氢、低级烷基、－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基，它们任选被卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基所取代，或者是任选被羟基取代的－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂环基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ↓［３］，或者是－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－低级烷基或被卤素取代的低级烷基；Ｒ是氢或低级烷基，并且当存在两个Ｒ基团时，它们可以相同或可以不同；Ｒ↑［２］是２，２－二氧代－２，３－二氢－１Ｈ－苯并［ｃ］噻吩基、６，７－二氢－５Ｈ－环戊二烯并嘧啶－２－基、２，２－二氟－苯并［１，３］间二氧杂环戊烯－５－基、２，２，３，３－四氟－２，３－二氢－苯并［１，４］二噁烯－６－基，或者是芳基或杂芳基，它们任选被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、低级烷基、环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－羟基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－ＮＨ－低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－低级烷基、硝基、氨基、氰基、－ＮＨＣ（Ｏ）－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－低级烷基或Ｏ－四氢－萘基，或者被以下基团取代：任选被卤素取代的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基，或任选被卤素取代的－ＣＨ＝ＣＨ－芳基，或任选被卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基取代的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－芳基，或任选被卤素取代的－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－杂芳基，或任选被＝Ｏ取代的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂环基，或任选被低级烷基取代的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－杂环基，或－Ｓ－芳基，－ＣＨ（ＯＨ）－芳基，－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－芳基，－ＮＲ－芳基，或２－氧代－２Ｈ－吡啶－１－基；Ｒ↑［３］是氢或低级烷基；Ｒ↑［４］是氢或低级烷基；ｎ是０、１、２、３或４，所述的式Ⅰ化合物和它们的药学活性盐用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症（ＡＤＨＤ）、与应激有关的障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式I化合物及其药学活性盐，其中：R1是氢、低级烷基、-(CR2)n-OH、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，它们任选被卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基所取代，或者是任选被羟基取代的-(CR2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-NH-S(O)2CH3，或者是-(CR2)nO-低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R是氢或低级烷基，并且当存在两个R基团时，它们可以相同或可以不同；R2是2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[c]噻吩基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基、2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基，或者是芳基或杂芳基，它们任选被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、低级烷基、环烷基、-(CH2)n-羟基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、-S(O)2-低级烷基、-(CH2)n-S(O)2-NH-低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、硝基、氨基、氰基、-NHC(O)-低级-->烷基、-C(O)NH-低级烷基或O-四氢-萘基，或者被以下基团取代：任选被卤素取代的-(CH2)n-芳基，或任选被卤素取代的-CH＝CH-芳基，或任选被卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基取代的-(CH2)n-O-芳基，或任选被卤素取代的-O-(CH2)n-芳基，或-(CH2)n-杂芳基，或-(CH2)n-O-杂芳基，或任选被＝O取代的-(CH2)n-杂环基，或任选被低级烷基取代的-(CH2)n-O-杂环基，或-S-芳基，-CH(OH)-芳基，-C(CH3)2-芳基，-NR-芳基，或2-氧代-2H-吡啶-1-基；R3是氢或低级烷基；R4是氢或低级烷基；n是0、1、2、3或4，以下化合物除外：4-苯基氨基甲基-咪唑(CAS 32563-81-8)，苄基-(3H-咪唑-4-基甲基)-苯基-胺(Beilstein BRN 20612)，(1H-咪唑-4-基甲基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(CAS 17049-89-7)，(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-4-基甲基)-胺(CAS 87471-76-9)，(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-4-基甲基)-胺(CAS 17049-90-0)，(4-溴-苯基)-(1H-咪唑-4-基甲基)-胺(CAS 87471-95-2)，(3，5-二氯-苯基)-(1H-咪唑-4-基甲基)-胺(CAS 87471-74-7)和(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-4-基甲基)-胺(CAS 87471-78-1)。被排除的式I化合物是已知化合物，它们例如在以下提到的参考文献中-->被描述或者被包括在公共文库中。此外，本专利技术还包括所有外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或旋光异构体。另外，本专利技术还囊括了式I化合物的所有互变异构形式。已发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是对TAAR1具有良好的亲和性。所述化合物可用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温内稳态的障碍和功能不良(malfunction)、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍。经典的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥重要作用[1]。它们的合成和储存以及它们在释放后的降解和重摄取受严密调控。已知生物胺水平的失衡可引起多种病理学条件下的脑功能改变[2-5]。第二类内源性胺化合物(所谓的痕量胺(TA))在结构、代谢和亚细胞定位方面与经典的生物胺显著重复。所述TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以通常比经典生物胺低的水平存在于哺乳动物的神经系统中[6]。它们的失调已经被与多种精神疾病如精神分裂症和抑郁[7]以及其它病症如注意缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、物质滥用和进食障碍[8，9]相关联。长期以来，已经仅根据人和其它哺乳动物CNS中的解剖学上离散的高亲和性TA结合部位对TA-特异性受体进行了假设[10，11]。因此，认为TA的药理学作用通过经典生物胺的众所周知的机制、通过触发其释放、抑制其重摄取或通过与其受体系统“交叉反应”而被介导[9，12，13]。最近鉴定了GPCR新家族的数种成员—痕量胺相关受体(TAAR)，使得这一观点发生了显著改变[7，14]。在人中有9个TAAR基因(包括3个假基因)，在小鼠中有16个基因(包括1个假基因)。TAAR基因不含内含子(有一个例外，TAAR2含-->有1个内含子)，并且彼此相邻地位于相同染色体片段上。与深入GPCR药效团相似性比较相一致的受体基因的种系发生关系以及药理学数据表明这些受体形成3个不同的亚族[7，14]。TAAR1包括在在人与啮齿类之间高度保守的4个基因(TAAR1-4)的第一个亚类中。TA通过G αs激活TAAR1。表明TA失调促进多种疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多动症、物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢障碍的病因学，因此TAAR1配体具有用于治疗这些疾病的高潜能。因此，人们对增加与痕量胺相关受体有关的知识具有广泛兴趣。所用的参考文献：1.Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999).神经递质(Neurotransmitters).Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)，第193-234页，Academic Press；2.Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)抑郁的研究和治疗方法(Researchand treatment approaches to depression).Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；3.Carlsson，A.等人(2001)在精神分裂症中单胺、谷氨酸和GABA之间的相互作用：新证据(Interactions between monoamines，glutamate，and GABA i本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物和它们的药学活性盐、外消旋混合物、对映体、旋光异构体及其互变异构形式，　＊＊＊　Ⅰ　其中：　Ｒ↑［１］是氢、低级烷基、－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＨ、　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基或－（ＣＨ↓［２］ ）↓［ｎ］－杂芳基，它们任选被卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基所取代，或者是　任选被羟基取代的－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－环烷基、　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂环基、　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［ ２］ＣＨ↓［３］，或者是　－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－低级烷基或　被卤素取代的低级烷基；　Ｒ是氢或低级烷基，并且当存在两个Ｒ基团时，它们可以相同或可以不同；　Ｒ↑［２］是２，２－二氧代－２，３－二氢－１Ｈ－苯并［ｃ ］噻吩基、　６，７－二氢－５Ｈ－环戊二烯并嘧啶－２－基、　２，２－二氟－苯并［１，３］间二氧杂环戊烯－５－基、　２，２，３，３－四氟－２，３－二氢－苯并［１，４］二噁烯－６－基，或者是　芳基或杂芳基，它们任选被一个或 多个选自下组的取代基取代：　卤素、低级烷基、环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－羟基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－ＮＨ－低级烷基、－（ＣＨ↓ ［２］）↓［ｎ］－Ｏ－低级烷基、硝基、氨基、氰基、－ＮＨＣ（Ｏ）－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－低级烷基或Ｏ－四氢－萘基，或者被以下基团取代：　任选被卤素取代的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基，或　任选被卤素取代的－ＣＨ＝ＣＨ－芳基 ，或　任选被卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基取代的　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－芳基，或　任选被卤素取代的－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基，或　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基，或　－（ＣＨ↓［ ２］）↓［ｎ］－Ｏ－杂芳基，或　任选被＝Ｏ取代的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂环基，或　任选被低级烷基取代的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－杂环基，或　－Ｓ－芳基，　－ＣＨ（ＯＨ）－芳基，　－Ｃ（ＣＨ↓［３］） ↓［２］－芳基，　－ＮＲ－芳基，或　２－氧代－２Ｈ－吡啶－１－基；　Ｒ↑［３］是氢或低级烷基；　Ｒ↑［４］是氢或低级烷基；　ｎ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2006-10-19 06122586.81.式I化合物和它们的药学活性盐、外消旋混合物、对映体、旋光异
构体及其互变异构形式，
其中：
R1是氢、低级烷基、-(CR2)n-OH、
-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，它们任选被卤素、低级烷氧基或被
卤素取代的低级烷基所取代，或者是
任选被羟基取代的-(CR2)n-环烷基、
-(CH2)n-杂环基、
-(CH2)n-NH-S(O)2CH3，或者是
-(CR2)nO-低级烷基或
被卤素取代的低级烷基；
R是氢或低级烷基，并且当存在两个R基团时，它们可以相同或可以
不同；
R2是2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[c]噻吩基、
6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基、
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、
2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基，或者是
芳基或杂芳基，它们任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤素、低级烷基、环烷基、-(CH2)n-羟基、被卤素取代的低级烷基、
被卤素取代的低级烷氧基、-S(O)2-低级烷基、-(CH2)n-S(O)2-NH-低
级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、硝基、氨基、氰基、-NHC(O)-低级
烷基、-C(O)NH-低级烷基或O-四氢-萘基，或者被以下基团取代：
任选被卤素取代的-(CH2)n-芳基，或
任选被卤素取代的-CH＝CH-芳基，或
任选被卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基取代的
-(CH2)n-O-芳基，或
任选被卤素取代的-O-(CH2)n-芳基，或
-(CH2)n-杂芳基，或
-(CH2)n-O-杂芳基，或
任选被＝O取代的-(CH2)n-杂环基，或
任选被低级烷基取代的-(CH2)n-O-杂环基，或
-S-芳基，
-CH(OH)-芳基，
-C(CH3)2-芳基，
-NR-芳基，或
2-氧代-2H-吡啶-1-基；
R3是氢或低级烷基；
R4是氢或低级烷基；
n是0、1、2、3或4，
以下化合物除外：
4-苯基氨基甲基-咪唑-二盐酸盐，
苄基-(3H-咪唑-4-基甲基)-苯基-胺，
(1H-咪唑-4-基甲基)-(4-甲氧基-苯基)-胺，
(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-4-基甲基)-胺，
(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-4-基甲基)-胺，
(4-溴-苯基)-(1H-咪唑-4-基甲基)-胺，
(3，5-二氯-苯基)-(1H-咪唑-4-基甲基)-胺和
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-4-基甲基)-胺。
2.根据权利要求1所述的化合物和它们的药学活性盐、外消旋混合物、
对映体、旋光异构体及其互变异构形式，所述化合物是式IA化合物
其中：
R1是氢、低级烷基、任选被卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷
基取代的-(CH2)n-芳基，或者是
任选被羟基取代的-(CR2)n-环烷基，或者是-(CR2)nOH、-(CH2)n-杂
环基、-(CH2)n-NH-S(O)2CH3、-(CR2)nO-低级烷基或被卤素取代的
低级烷基；
R是氢或低级烷基，并且当存在两个R基团时，它们可以相同或可以
不同；
R2是芳基或杂芳基，它们任选被一个或多个选自下组取代基取代：
卤素、低级烷基、低级烷氧基、-(CH2)n-羟基、被卤素取代的低级
烷基、被卤素取代的低级烷氧基、-S(O)2-低级烷基、
-(CH2)n-S(O)2-NH-低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、硝基、氨基、
-NHC(O)-低级烷基或-C(O)NH-低级烷基，或者任选被卤素取代的
-(CH2)n-芳基，或者任选被卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级
烷基取代的芳氧基，
或者芳基或杂芳基任选被以下基团取代：苄氧基、-S-芳基、
-CH(OH)-芳基、-C(CH3)2-芳基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：G盖雷，A格尔格勒，K格勒布克斯宾登，R诺克罗斯，H思塔德尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]