γ分泌酶调节剂制造技术

本发明专利技术提供γ分泌酶调节剂的化合物并且因此可用于治疗可通过调节γ分泌酶治疗的疾病如阿尔茨海默病。还提供了包含这样的化合物的药物组合物和制备这样的化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供Y分泌酶调节剂的化合物并且因此可用于治疗可通过调节Y分泌酶 治疗的疾病如阿尔茨海默病。还提供了包含这样的化合物的药物组合物和制备这样的化合 物的方法。背景阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见的原因，导致丧失记忆、认识、推论、判断和辨 向能力。AD的特征为除在脑中的突触和神经元的损失之外，存在着胞外淀粉状蛋白斑、胞内 神经原纤维缠结。淀粉状蛋白斑的主要成分是淀粉状蛋白(Αβ)，一种4kDa肽。Αβ的积累被认为是阿尔茨海默病(AD)的发病机理的早期和关键步骤。Αβ引起 了一联串的毒性和炎性事件，其最终导致神经元死亡和认识损伤。Αβ肽源于淀粉状蛋白前 体蛋白(APP)的蛋白水解。APP蛋白是由大胞外域和短胞质尾区组成的跨膜蛋白。Αβ片 断包括APP的胞外和跨膜域的一部分。APP可以通过两种路线中的任一个加工，非淀粉质源和淀粉质源途径。大部分APP 是通过非淀粉质源途径加工的，由此蛋白酶α-分泌酶在Αβ域中劈开APP从而释放了大 的可溶性N-末端片段(sAPPa )和非淀粉质源C-末端片段(C83)。这种片段进一步由分 泌酶加工以产生22-24残基肽(ρ3)。在淀粉质源途径中，APP是被β-分泌酶(BACEl)劈开的，这形成了较短的N-末 端域(sAPP β )和淀粉质源C-末端(C99)。这种C99片段随后被、~分泌酶劈开。Y _分 泌酶是由以下蛋白质的络合物形成的蛋白酶Presenilin-l (PS-I)、Nicastrin、PEN-2和 APH-I0由Y-分泌酶蛋白水解APP中间体产生了不同长度的Αβ肽(Αβ37、Αβ38、Αβ39、 Αβ40、Αβ42)。在这些肽中，A β 42是AD脑中的最小可溶性的、最聚集的物质和毒性低聚 物与淀粉状蛋白斑的主要成分。引起早期发作的家族AD的全部已知的突变或者提高了总 Αβ形成或者提高了 Αβ 42与Αβ 40的比值。因此，能够阻断Αβ42形成的药剂应当可用于 治疗AD。一种建议的治疗包括调节Y -分泌酶活性以便选择性地降低Αβ 42的产生，同时 提高较短的链同工型(如Αβ37、38和39)的产生。这些同工型据信具有较小的自聚集 倾向并且更容易地从脑中清除和/或毒性更小。数类化合物被推荐为Y-分泌酶调节剂 (本文中称为 GSM)，参见，ImbimboB. P，et al. ,J Pharmacol Exp Ther. 2007 Dec ；323 (3) 822-30. ；W02007054739 ；W02006043064 ；和 W02007124351。本专利技术提供新类别的化合物，其通过Y -分泌酶的调节来选择性地降低A β 42肽 的产生并且因此可用于治疗阿尔茨海默病。
技术实现思路
在一个方面中，在本文中提供了式(I)的化合物 其中η是 或 1;alk是任选被环烷基或1-3个氟原子取代的1-6个碳原子的直或支链的亚烷基 链；X 是-CH-或-N-;R1和R2独立地是氢，烷基，烷氧基，羟基，氰基，或卤素；Ar1 是选自⑴、(ii)、(iii)或(iv)的环； 其中R3和R4是氢或烷基；R5是烷基；和Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接 到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Re取代， 其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代 的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧 基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb与Re独立地选自烷基，卤素， 卤烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基， 羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧 基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基 烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Re在相邻原子上 时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra、Rb* Re中的芳族或脂环族的环 任选地被Rd、Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷 氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基， 烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨 基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基；或其药学上可接受的盐，前提是(i)Rb或Re不是被取代的或未被取代的乙内酰脲 环；(ii) R5没有键合至吡啶基环的氮原子，(iii)当X是-CH-，R1和R2是氢，η是0，那么 Ar2不是3，5-二氯苯基，3-氯苯基，1-苯基环丙-1-基，2，6-二氯吡啶-4-基，2，3，-二 氢-IH-茚-2-基或1,2,3,4-四氢萘-2-基；和(iv)当X是-CH-，R1和R2是氢，η是l,alk 是-CHCH3或-CH(CH2) CH3,那么Ar2不是6-氯吡啶-2-基或3-甲基苯基。在第二方面中，在本文中提供了式(i')的化合物 其中η 是 0 或 1 ；alk是任选被1-3个氟原子取代的1_6个碳原子的直或支链的亚烷基链；X 是-CH-或-N-；R1和R2独立地是氢，烷基，烷氧基，羟基，或卤素；Ar1 是选自⑴、(ii)、(iii)或(iν)的环； 其中R3和R4是氢或烷基；R5是烷基；和Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接 到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Re取代， 其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代 的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧 基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb与Re独立地选自烷基，卤素， 卤烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基， 羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧 基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，芳氧基， 杂芳氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Re在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或 亚乙基二氧；其中Ra、Rb和Re中的芳族或脂环族的环任选地被#、1^或Rf取代，后者独立地 选自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨 基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烧 氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基；或其药学上可接受的盐，前提是(i)Rb或Re不是被取代的或未被取代的乙内酰脲 环；(ii) R5没有键合至吡啶基环的氮原子，(iii)当X是-CH-，R1和R2是氢，η是0，那么 Ar2不是3，5-二氯苯基，3-氯苯基，1-苯基环丙-1-基，2，6-二氯吡啶-4-基，2，3，-二 氧-IH-茚-2-基或1,2,3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊其中：ｎ是０或１；ａｌｋ是任选被环烷基或１－３个氟原子取代的１－６个碳原子的直或支链的亚烷基链；Ｘ是－ＣＨ－或－Ｎ－；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是氢，烷基，烷氧基，羟基，氰基，或卤素；Ａｒ↑［１］是式（ｉｖ）的环；＊＊＊（ｉｖ）其中：Ｒ↑［５］是烷基；和Ａｒ↑［２］是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接到－ＮＨＣＯ－基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］或Ｒ↑［ｃ］取代，其中Ｒ↑［ａ］是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Ｒ↑［ｂ］与Ｒ↑［ｃ］独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基，或者当Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］中的芳族或脂环族的环任选地被Ｒ↑［ｄ］、Ｒ↑［ｅ］或Ｒ↑［ｆ］取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基；或其药学上可接受的盐，前提是（ｉ）Ｒ↑［ｂ］或Ｒ↑［ｃ］不是被取代的或未被取代的乙内酰脲环；（ｉｉ）Ｒ↑［５］没有键合至吡啶基环的氮原子，（ｉｉｉ）当Ｘ是－ＣＨ－，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是氢，ｎ是０，那么Ａｒ↑［２］不是３，５－二氯苯基，３－氯苯基，１－苯基环丙－１－基，２，６－二氯吡啶－４－基，２，３，－二氢－１Ｈ－茚－２－基或１，２，３，４－四氢萘－２－基；和（ｉｖ）当Ｘ是－ＣＨ－，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是氢，ｎ是１，ａｌｋ是－ＣＨＣＨ↓［３］或－ＣＨ（ＣＨ↓［２］）ＣＨ↓［３］，那么Ａｒ↑［２］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S希奇科克，JJ陈，M恩库贝，T尼克西，A阿梅加兹，R孔兹，钱文远，陈宁，CM特格利，F德莫林，CC原，刘庆艳，朱加望，T彼得金，JA亚当斯，E胡，F小查韦斯，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]