螺吲哚满酮衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ｉ）的化合物及其药用盐和酯，其中Ｗ，Ｖ，Ｘ，Ｙ，Ａ，Ｒ和Ｒ’如本文中所述，用于制备所述化合物的方法和使用它们的方法，特别是作为抗癌剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螺吲哚满酮衍生物P53是在防止癌症发展中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通 过诱导生长停滞或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，P53 是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。P53是在细胞水 平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结 合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降 解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了 MDM2与p53两者在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞 周期调节中起关键作用。MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实pl6INK4/ P19ARF基因座上频繁发生分子缺损影响了 MDM2蛋白降解。用野生型p53在肿瘤细胞中抑 制MDM2-p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期停滞和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2 拮抗剂作为单一活性剂或与广谱的其它抗肿瘤疗法联用可以为癌症疗法提供新手段。已经 通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类) 证实了这种策略的可行性。MDM2还通过如p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白 A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。在J. Am Chem. Soc.，2005，127，10130中已经在前公开了作为MDM2拮抗剂的一系 列螺吲哚满酮。本专利技术提供螺吲哚满酮衍生物，它们是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无 细胞和基于细胞的试验中，本专利技术的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用。 在基于细胞的试验中，这些化合物证明了机制活性(mechanistic activity)。将癌细胞与 野生型p53 —起温育导致p53蛋白累积，诱导p53-调节的p21基因，和细胞周期停滞在Gl 和G2期，导致了在体外对野生型p53细胞的有效的抗增殖活性。相反，在相当的化合物浓 度下，在带有突变体P53的癌细胞中没有观察到这些活性。因此，MDM2拮抗剂的活性很可 能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。本专利技术涉及式(I)的螺吲哚满酮 其中X 是-Cl，-F 或-Br ；R是取代的苯基或取代的杂芳基，其中取代的苯基或取代的杂芳基选自由以下组 成的组 W选自由以下组成的组-F，-Cl，-Br, _1，甲基，乙基，环丙基，氰基，甲氧基，羟 甲基，-COOMe，乙炔基，-CF3,乙烯基，异丙烯基，1-丙炔基，3-甲基-1- 丁炔基，3，3- 二甲 基-1- 丁炔基，3-三氟乙炔基，苯基，2-呋喃基，2-噻吩基和4-噻唑基；Y是氢，-F，-Cl或甲基;V是氢，-F，-Cl或甲基;A 选自由以下组成的组键，0，NH, CH2, C( = 0)，C( = 0)NH，NHC( = 0)，NHC(= 0)ΝΗ, S, S( = 0)2 禾日 O(CH2)n ；η = 1，2 或 3 ；R’选自由以下组成的组杂环，取代的杂环，杂芳基，取代的杂芳基，芳基，取代的 芳基，取代的环烷基，和-CR1R2C( = 0) NR3R4，其中R1, R2是氢或低级烷基，或可以独立连接以形成选自取代的或未取代的环烷基的环 状结构；并且R3, R4独立地选自由以下组成的组氢，低级烷基，芳基，低级烯基，取代的芳基，杂 芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，条件是R3，R4不都是氢，或 民/礼可以独立连接以形成环状结构，所述环状结构选自取代的或未取代的杂芳基，取代的 或未取代的环烷基，取代的或未取代的环烯基或取代的或未取代的杂环；和其药用盐和酯。优选的是式⑴化合物，其中W，X，Y，A，R和R’如上所述并且V是氢或F。进一步优选的是式⑴化合物，其中W，X，A，R和R’如上所述，V是氢或F并且Y是氢或F。还进一步优选的是式(I)化合物，其中X，A，R和R’如上所述，W是F，Cl，Br，I或 乙炔基，Y是氢或F并且V是氢或F。再进一步优选的是式(I)化合物，其中X，R和R’如上所述，W是F，Cl，Br，I或乙 炔基，Y是氢或F，V是氢或F并且A是0或NH，条件是V和Y不都是F。再进一步优选的是式(I)化合物，其中R是3-氯苯基；A 是-0-或-NH-；R’是哌啶基，四氢-吡喃基，环己基，吡咯烷基，苯基，吡嗪基和吡唑基，它们全部 可以是未取代的或被1-5个取代基取代的；并且所有剩余的取代基具有以上给出的含义。最优选的化合物是下式的那些化合物外消旋(2’ R，3R，4’ S)_2’ --6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3R，4，S)_2，--6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3R，4，S)-2，--6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ R，3R，4’ S)_2’ --6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，夕卜消旋(2，R，3R，4，S)_2，--6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，手性(2，R，3R，4，S)_2，--6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3R，4，S)_2，_-6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，手性(2，R，3R，4，S)_2，--6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3R，4，S)_6_氯 _4，_(3_ 氯苯基)_2，_螺_2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-(3-氯苯基)-2，-螺_2，6’(IH)-二酮，手性(2，R，3R，4，S)_6_氯 _4，-(3_ 氯苯基)_2，_螺_2，6’(IH)-二酮，夕卜消旋(2，R，3R，4，S)_2，--6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3R，4，S)_2，_-6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3R，4，S)_6_氯 _4，_(3_ 氯苯基)_2，_螺-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3R，4，S)_6_氯 _4，-(3_ 氯苯基)_2，_{5_ 乙炔基 _2--苯基}螺_2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-(3-氯苯基)_2，-螺-2，6’(IH)- 二酮，手性(2，R，3R，4，S)_6_氯 _4，_(3_ 氯苯基)_2，_螺-2，6’(IH)- 二酮，外消旋(2’R，3R，4’ S)_6_ 氯 _4’ _(3_ 氯苯基)_2’ -螺-2，6，(IH)-二酮，外消旋(2’ R，3R，4’ S)_2’ _-6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，夕卜消旋(2，R，3R，4，S)_2，--6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺-2，6’(IH)-二酮，手性(2，R，3R，4，S)_2，--6-氯-4’ -(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　Ｘ是－Ｃｌ，－Ｆ或－Ｂｒ；　　Ｒ是取代的苯基或取代的杂芳基，其中取代的苯基或取代的杂芳基选自由以下组成的组：　　＊＊＊　　Ｗ选自由以下组成的组：－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，甲基，乙基，环丙基，氰基，甲氧基，羟甲基，－ＣＯＯＭｅ，乙炔基，－ＣＦ３，乙烯基，异丙烯基，１－丙炔基，３－甲基－１－丁炔基，３，３－二甲基－１－丁炔基，３－三氟乙炔基，苯基，２－呋喃基，２－噻吩基和４－噻唑基；　　Ｙ是氢，－Ｆ，－Ｃｌ或甲基；　　Ｖ是氢，－Ｆ，－Ｃｌ或甲基；　　Ａ选自由以下组成的组：键，Ｏ，ＮＨ，ＣＨ↓［２］，Ｃ（＝Ｏ），Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ，ＮＨＣ（＝Ｏ），ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ，Ｓ，Ｓ（＝Ｏ）↓［２］和Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］；　　ｎ＝１，２或３；　　Ｒ’选自由以下组成的组：杂环，取代的杂环，杂芳基，取代的杂芳基，芳基，取代的芳基，取代的环烷基，和－ＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］，其中　　Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］是氢或低级烷基，或可以独立连接以形成选自取代的或　　未取代的环烷基的环状结构；并且Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］独立地选自由以下组成的组：氢，低级烷基，芳基，低级烯基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，条件是Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］不都是氢，或Ｒ↓［３］／Ｒ↓［４］可以独立连接以形成环状结构，所述环状结构选自取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的环烯基或取代的或未取代的杂环；和　　其药用盐和酯。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁清杰，姜楠，杨颂，张靖，张筑明，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]