【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请案本申请案主张2007年12月7日申请的美国临时申请案第61/012,411号、2007年 12月7日申请的美国临时申请案第61/012，409号、2007年12月7日申请的美国临时申请 案第61/012，408号以及2008年7月11日申请的美国临时申请案第61/080，048号的优先 权，各案都以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
大环化合物，例如类玉米赤霉烯酮的大环内酯类，例如F152(LL-Z1640_2)，具有有 益的生物特性。例如，F152和其某些异构体 会抑制磷酸化酶Map/Erk激酶(MEK)。此外，F152的衍生物也已经显示出例如作 为酪氨酸激酶抑制剂、其它蛋白激酶(例如MEK1)抑制剂、NF- k B活化抑制剂和AP-1活化 抑制剂的活性。然而，F152和其衍生物通常是通过发酵技术以及修饰天然产物获得，由此 限制了可以制备并进行生物活性评估的衍生物的数量和类型。也已经揭示了 F152和衍生物的化学合成方法(例如参看W0 03/076424)，但这些 合成方法通常比较复杂，而且利用了多个色谱纯化步骤来去除杂质。本专利技术至少部分是基于发现了制...
【技术保护点】
一种制备式（Ⅴ）化合物的方法， ＊＊＊ （Ⅴ） 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各独立地选自由氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］非共轭烯基和Ｃ↓［３－６］非共轭炔基组成的群组； Ｒ↓［３］选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组； Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各独立地选自由氢、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］卤烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经０、１、２或３个独立地选自卤素、羟基、Ｃ↓［１－３］烷基和ＮＨ↓［２］的取代基取代；或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］连同其所连接的碳一起形成５到６元非共轭碳环...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-12-7 61/012,408;US 2007-12-7 61/012,409;US一种制备式(V)化合物的方法，其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；R3选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基其中R19和R20各独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和苯基组成的群组，或R19与R20一起表示结构(b)的芴基部分R13选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；所述方法包含使式(I)化合物其中R4选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；与式(Ⅱ)化合物其中X为卤素；在合适碱性条件下反应，由此形成式(V)化合物。FPA00001151320000011.tif,FPA00001151320000012.tif,FPA00001151320000013.tif,FPA00001151320000021.tif,FPA00001151320000022.tif2.根据权利要求1所述的方法，其中所述合适碱性条件包含选自由以下组成的群组的 碱烷基锂、Cm烷醇钾、C4_6叔烷醇钾、氢氧化钠、氢化钠、氨、二甲亚砜钠盐和六甲基二 硅烷基胺基钠。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱包含Cm烷基锂。4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述式(V)化合物是在所述式 (V)化合物的制备过程中，不利用色谱分离的情况下，以实质上纯的形式制备。5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述式(V)化合物是结晶形式。6.一种制备式(VI)化合物的方法， 其中礼和R2各独立地选自由氢、Cm烷基、C3_6非共轭烯基和C3_6非共轭炔基组成的群组；R3选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组； R4选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组； R8选自由氢和_0Rg组成的群组，其中Rg为氢或碱稳定性氧保护基； R9选自由氢、卤素、_0Rb、C!_6烷基、C3_6非共轭烯基、C3_6非共轭炔基、Cm卤烷基、-SRd 和-NReRf组成的群组，其中Rb是氢或碱稳定性氧保护基，其中Rd选自由氢、Cm烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、(V6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5_7芳基组成的群 组，并且其中Re和Rf各独立地选自由氢、Cm烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CM杂烷基、包含1、 2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5_7芳基或碱稳定性氮保护基组成的群组；R10选自由氢、卤素、-OR。、Cm烷基、C3_6非共轭烯基、C3_6非共轭炔基、(V6卤烷基和C乂 1-6烷氧基组成的群组，其中R。是氢或碱稳定性氧保护基；且Rn和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或、与R12 —起形成结 构(a)的5元杂环基二基 其中R19和R2Q各独立地选自由氢、(V6烷基、Cm卤烷基、CM烷氧基和苯基组成的群组， 或R19与‘ 一起表示结构(b)的芴基部分 所述方法包含使式(I)化合物 与式(III)化合物 (III)其中Y是卤素或-0-S02CF3，在合适碱性条件下反应，由此形成式(VI)化合物。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述反应步骤是由钯催化剂催化。8.根据权利要求6至7中任一权利要求所述的方法，其中所述式(VI)化合物是在所 述式(VI)化合物的制备过程中，不利用色谱分离的情况下，以实质上纯的形式制备。9.一种制备式(IV )化合物的方法， 其中Ri和R2各独立地选自由氢、Cm烷基、C3_6非共轭烯基和C3_6非共轭炔基组成的群组；R5和R6各独立地选自由氢、卤素、Cm烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CM卤烷基、(V6烷氧 基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟 基、(V3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳 环；R7选自由氢和_0Ra组成的群组，其中Ra为氢或碱稳定性氧保护基； R8选自由氢和_0Rg组成的群组，其中Rg为氢或碱稳定性氧保护基； R9选自由氢、卤素、_0Rb、C!_6烷基、C3_6非共轭烯基、C3_6非共轭炔基、Cm卤烷基、_SRd 和-NReRf组成的群组，其中Rb是氢或碱稳定性氧保护基，其中Rd选自由氢、(V6烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、(V6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5_7芳基组成的群 组，并且其中Re和Rf各独立地选自由氢、Cm烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CM杂烷基、包含1、 2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5_7芳基或碱稳定性氮保护基组成的群组；R10选自由氢、卤素、-OR。、Cm烷基、C3_6非共轭烯基、C3_6非共轭炔基、(V6卤烷基和(V6 烷氧基组成的群组，其中R。是氢或碱稳定性氧保护基；且Rn和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或、与R12 —起形成结 构(a)的5元杂环基二基 其中R19和R2Q各独立地选自由氢、(V6烷基、Cm卤烷基、CM烷氧基和苯基组成的群组， 或R19与‘ 一起表示结构(b)的芴基部分 所述方法包含在合适条件下，组合式(I)化合物 其中R3选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；且 R4选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组； 与式(II)化合物 其中X为卤素；且R13选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组； 以及式(III)化合物其中Y是卤素或-0-S02CF3， 由此形成a “中间物和式(IV )化合物。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述a-中间物是式(V)化合物 其中Ri和R2各独立地选自由氢、Cm烷基、C3_6非共轭烯基和C3_6非共轭炔基组成的群 R3选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；R5和R6各独立地选自由氢、卤素、Cm烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CM卤烷基、(V6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟 基、(V3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳 环；Rn和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或、与R12 —起形成结 构(a)的5元杂环基二基 其中R19和R2Q各独立地选自由氢、(V6烷基、Cm卤烷基、CM烷氧基和苯基组成的群组， 或R19与‘ 一起表示结构(b)的芴基部分其中礼和R2各独立地选自由氢、Cm烷基、C3_6非共轭烯基和C3_6非共轭炔基组成的群组； R3选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组； R4选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组； R8选自由氢和_0Rg组成的群组，其中Rg为氢或碱稳定性氧保护基； R9选自由氢、卤素、_0Rb、C!_6烷基、C3_6非共轭烯基、C3_6非共轭炔基、Cm卤烷基、_SRd 和-NReRf组成的群组，其中Rb是氢或碱稳定性氧保护基，其中Rd选自由氢、Cm烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、(V6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5_7芳基组成的群 组，并且其中Re和Rf各独立地选自由氢、Cm烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CM杂烷基、包含1、 2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5_7芳基或碱稳定性氮保护基组成的群组；(b)；且R13选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述a-中间物是式(VI)化合物 R10选自由氢、卤素、-OR。、Cm烷基、C3_6非共轭烯基、C3_6非共轭炔基、(V6卤烷基和(V6 烷氧基组成的群组，其中R。是氢或碱稳定性氧保护基；且Rn和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或、与R12 —起形成结 构(a)的5元杂环基二基 其...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗奇布瓦万，西尔维奥A坎帕尼亚，杜红，弗兰西斯G方，托马斯霍斯特曼，查尔斯安德烈勒梅林，李静，帕梅拉麦吉尼斯，牛祥，马修J施纳德尔贝克，凯文国明吴，晓洁杰夫朱，
申请(专利权)人：卫材RD管理株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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