缬沙坦的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及口服施用的混悬剂形式的药物组合物，其包括缬沙坦或其可药用盐，以及至少一种或两种或更多种选自甘油或糖浆或其混合物、防腐剂、缓冲系统和助悬剂／稳定剂的成分。本发明专利技术还涉及该药物组合物的治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及缬沙坦的混悬剂形式的药物组合物及其治疗用途。
技术介绍
缬沙坦，即(S)-N-(l-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基_N_[2’ -(IH-四 唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺，是一种弱酸性药物化合物。缬沙坦的结构、制备和制剂描 述于例如 US5399578、US6294197、W097/49394、W000/38676 和 W001/97805 中，其内容引入本 申请作为参考。缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，在治疗充血性心力衰竭和降低血 压方面有效并被良好的耐受。其与氢氯噻嗪(HCTTZ)的组合用于治疗高血压也是已知的。缬沙坦当前以含40mg、80mg、160mg或320mg缬沙坦的速释片剂制剂(Diovan ) 销售。当以这种形式施用时，缬沙坦显示了低的生物利用度(约30% )和相对高的个体间 和个体内差异。遗憾的是，该片剂对于儿童或老年人来说难以吞咽。专利技术概述一方面，本专利技术涉及混悬剂形式的药物组合物，其包括在口服施用的液体介质中 的缬沙坦或其可药用盐。在一个实施方案中，所述药物组合物包括在液体介质中治疗有效 量的缬沙坦或其药用盐，所述液体介质包括至少一种或两种或三种或更多种下列成分甘 油或糖浆或其混合物，防腐剂，缓冲系统和助悬剂/稳定剂等。在一个实施方案中，缬沙坦用量范围为约0. lmg/ml至约16mg/ml，或约0. 25mg/ml 至约 8mg/ml，或约 lmg/ml 至约 4mg/ml，或约 0. 25mg/ml，或约 0. 5mg/ml，或约 lmg/ml，或约 2mg/ml,或约 4mg/ml,或约 5mg/ml,或约 8mg/ml,或约 10mg/ml,或约 12mg/ml,或约 14mg/ ml，或约16mg/ml。上述给出的缬沙坦量是指在给定的混悬液形式中存在的游离缬沙坦量。在一个实施方案中，本专利技术的缬沙坦口服混悬剂具有约4. 0的pH。在另一个实施 方案中，本专利技术的缬沙坦混悬剂的PH范围为3. 0至5. 0。可用于本专利技术的缓冲系统的实例 包括但不限于柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或任何本领域已知的其他适当缓冲液。优选 地，所述缓冲系统包括柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾 等。在最终混悬液中的缓冲系统浓度根据诸如缓冲系统的强度和混悬液需要的pH/pH范围 等因素而变化。在一个实施方案中，在最终混悬液中的该浓度范围为0. 005至0. 5w/v%。除了上述提到的成分以外，缬沙坦口服混悬剂形式还可任选的含有其他常用 于药物组合物中的赋形剂，例如可选择的溶剂、味道遮蔽剂、抗氧化剂、填充剂、酸化剂、 酶抑制剂和其他在Handbook of PharmaceuticalExcipients, Rowe等，编辑，第四版， Pharmaceutical Press (2003)中描述的成分，该文献引入本文作为参考。在另一方面，本专利技术提供了制备缬沙坦混悬剂的方法。该方法包括将缬沙坦或其 可药用盐与包括甘油或糖浆或其混合物、防腐剂、缓冲系统和助悬剂/稳定剂等成分的混 合物在液体介质中混合的步骤。一般而言，通过在液体介质中均勻和充分地混合这些不同 成分来制备缬沙坦口服混悬剂。本专利技术的另一个实施方案涉及治疗高血压、充血性心力衰竭、绞痛、心肌梗塞、动 脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管病、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛或慢性心力衰竭的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效 量的缬沙坦混悬剂形式的药物组合物。在一个优选的实施方案中，向个体口服施用该混悬 剂。在口服施用时，本专利技术的缬沙坦混悬剂具有令人惊讶的有益性质，例如在标准的 生物利用度试验中获得的一致性和高水平生物利用度。药代动力学参数例如药物吸收和测 量的例如血中浓度同样令人惊讶地变得更容易预测，并且可消除或减少在具有不稳定吸收 的给药中的问题。此外，缬沙坦混悬剂在口服施用后的功能也可减少患者个体间和个体内 剂量响应的差异。在本专利技术的另一方面，所述缬沙坦混悬剂可与第二治疗剂组合使用。例如，本专利技术 的缬沙坦混悬剂还可包括选自利尿剂、钙通道阻滞剂(CCB)、β-阻滞剂和ACE抑制剂等的 抗高血压剂。专利技术详述一方面，本专利技术涉及混悬剂形式的药物组合物，其包括在口服施用的液体介质中 的缬沙坦或其可药用盐。在一个实施方案中，所述药物组合物包括在液体介质中的治疗有 效量的缬沙坦或其药用盐，所述液体介质包括至少一种或两种或三种或更多种下列成分 甘油或糖浆或其混合物、防腐剂、缓冲系统和助悬剂/稳定剂等。在一个实施方案中，缬沙坦用量范围为约0. lmg/ml至约16mg/ml，或约0. 25mg/ml 至约 8mg/ml，或约 lmg/ml 至约 4mg/ml，或约 0. 25mg/ml，或约 0. 5mg/ml，或约 lmg/ml，或约 2mg/ml,或约 4mg/ml,或约 5mg/ml,或约 8mg/ml,或约 10mg/ml,或约 12mg/ml,或约 14mg/ ml，或约16mg/ml。上述给出的缬沙坦量是指在给定的混悬剂形式中存在的游离缬沙坦量。包含缬沙坦混悬剂形式的药物组合物还可包括防腐剂，以预防诸如细菌、酵母和 真菌等的微生物生长。适宜的防腐剂可选自下列任何一种或多种氯己定、对羟基苯甲酸甲 酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯及其盐类；尿素醛(Germall II. RTM)；季铵化合 物，例如苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶鐺、苯乙醇等。防腐剂的浓度范围可以为约0.01%至 约 0. 5% (w/v)。在混悬剂形式中，需要特定的pH和/或维持在特定的pH范围内。例如，观察到缬 沙坦具有PH依赖性的溶解度。特定的pH或pH范围对于药物如缬沙坦来说能保证施用后 最佳的吸收和生物利用度。为控制PH，可使用适当的缓冲系统。此外，该缓冲系统应具有 足够的能力以维持所需的PH范围。优选地，本专利技术的缬沙坦口服混悬剂具有约4.0的pH。 同样优选地，本专利技术的缬沙坦口服混悬剂具有约3. O至5. O的pH范围。可用于本专利技术的缓 冲系统实例包括但不限于柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液或任何本领域已知的其他适当缓冲 液。优选地，所述缓冲系统包括柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠和磷 酸二氢钾等。在最终混悬液中的缓冲系统浓度根据诸如缓冲系统的强度和混悬液所需要的 pH/pH范围等因素而变化。在一个实施方案中，在最终混悬液中的该浓度范围为0.005至 0. 5w/v%0包含本专利技术的缬沙坦混悬剂的药物组合物还可包含助悬剂/稳定剂，以防止活性 物质沉降。沉降随时间可导致活性物质在产品包装的内壁上成块，造成难以再分散和精确 地配制。适宜的稳定剂包括但不限于多糖稳定剂，例如黄原胶、瓜尔胶和黄蓍胶，以及纤维 素衍生物HPMC(羟丙基甲基纤维素)、甲基纤维素和Avicel RC-591 (微晶纤维素/羧甲基纤维素钠)。在另一个实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)也可用作稳定剂。除上述提到的成分外，缬沙坦口服混悬剂形式还可任选含有其他常用于药物组合 物中的赋形剂，例如可选择的溶剂、味道遮蔽剂、抗氧化剂、填充剂、酸化剂、酶抑制剂和其 他在 Handbook ofPharma本文档来自技高网...

【技术保护点】
口服施用的混悬剂形式的药物组合物，其包括：　　（ａ）缬沙坦或其可药用盐；以及　　（ｂ）至少一种或两种或更多种选自甘油或糖浆或其混合物、防腐剂、缓冲系统和助悬剂／稳定剂的成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-10-9 60/978,531口服施用的混悬剂形式的药物组合物，其包括(a)缬沙坦或其可药用盐；以及(b)至少一种或两种或更多种选自甘油或糖浆或其混合物、防腐剂、缓冲系统和助悬剂/稳定剂的成分。2.权利要求1的药物组合物，其中缬沙坦用量范围为约0.lmg/ml至约16mg/ml。3.权利要求2的药物组合物，其中缬沙坦用量范围为约0.25mg/ml至约8mg/ml。4.权利要求1的药物组合物，其中所述缓冲系统维持组合物的pH范围在约3.0至约5. 0。5.权利要求1的药物组合物，其中所述缓冲系统维持pH为4.0。6.权利要求1的药物组合物，其中所述缓冲系统选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠、 碳酸氢钾、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾。7.权利要求1的药物组合物，其中所述防腐剂为约0.01%至约0. 5% (w/v)。8.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：W塔拉蒙帝，RF瓦格纳，H温，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]