PARP抑制剂对脂肪酸合成的抑制及其治疗方法技术

本发明专利技术涉及治疗脂肪酸合成相关疾病的方法，包括向需要的患者施用有效量的ＰＡＲＰ抑制剂或其代谢物以抑制脂肪酸合成，其中所述脂肪酸合成相关疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病。本发明专利技术还涉及治疗对象的癌症的方法，包括：（ｉ）确定来自对象的样品中的脂肪酸水平，和（ｉｉ）施用有效量的ＰＡＲＰ抑制剂或其代谢物以抑制对象中的脂肪酸合成，其中所述施用是基于所述脂肪酸水平，从而治疗对象的癌症。本发明专利技术进一步涉及通过向需要的患者施用有效量的ＰＡＲＰ抑制剂或其代谢物以抑制脂肪酸合成而治疗Ｈｅｒ－２相关癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PARP抑制剂对脂肪酸合成的抑制及其治疗方法交叉引用本申请要求2006年9月5日提交的美国临时申请60/842489的优 先权，该文献通过引用全部引入本申请。
技术介绍
脂肪酸合酶(FAS)是将碳水化合物转化成脂肪酸必需的酶。在正 常人体中，脂肪酸合成途径由于膳食脂肪的水平足够高而下调。但是， 在许多的人恶性肿瘤和它们的前期病变中，例如前列腺癌、卵巢癌和 乳腺癌，组织表达高水平的脂肪酸合酶，从而产生高水平的脂肪酸。 在大多数人类癌症中的FAS上调导致FAS在恶性癌症表型的形成、 维持和/或强化中发挥作用和FAS可以是抗癌药物开发的靶标的观 念。世界上大约12亿人体重超重且其中至少3亿人是肥胖的。在美 国，超过九千七百万成人(即超过一半)是超重的且几乎五分之一的成 人是肥胖的。减少肥胖者中的脂肪酸合成可能是肥胖症的有效治疗方 法。在体外用浅蓝菌素(FAS上的13 -酮脂酰合成酶反应的共价灭活剂) 处理癌细胞导致细胞通过细胞凋亡而死亡，表明具有高度活跃的脂肪 酸合成的癌细胞需要有功能的途径(Pizer等，(1996) Omcw i 仏56, 2745-2747)。但是，浅蓝菌素具有有限的体内活性。FAS显示为被 Her-2Mew在转录、翻译和生物合成活性水平上调节的基因中的一个 (Menedez等，(2005) i>wg 18(6), July/August)。 该Her-2/ew-诱导的乳腺癌相关FAS的上调可受到抗Her-2/ew抗体(如 曲妥单抗)的抑制。采用C75 (脂肪酸合成的抑制剂)的研究已显示通过 胂瘤组织中脂肪酸合成的抑制的抗肿瘤活性(Kuhajda等，(2000)尸roc.胸/. ^c^/. Sd. vol. 97, no. 7, 3450-3454)。 FAS抑制剂也显示激活体重 减轻途径(Loftus, T.M.等，(2000) Sc&ce 288， 2379-2381)。由于脂肪酸合成在癌症和体重增加途径中起作用，因此一直需要 开发高效的脂肪酸合成抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及治疗脂肪酸合成和代谢相关疾病的方法， 包括对需要的患者施用有效量的PARP抑制剂或其代谢物以抑制脂肪 酸合成，其中所述脂肪酸合成相关疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病。本专利技术的另一个方面涉及治疗对象的癌症的方法，包括(i)确 定来自对象的样品中的脂肪酸水平，和(ii)施用有效量的PARP抑制剂或其代谢物以抑制脂肪酸合成，其中施用是基于所述脂肪酸水平， 从而治疗对象的癌症。在本专利技术的一些实施方式中，脂肪酸是中链脂肪酸或长链脂肪 酸。中链脂肪酸包括C:6-C:12。长链脂肪酸包括大于12个碳的链长 度。在一些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制葡萄糖途径的至 少一种酶。在一些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸生 物合成途径的至少一种酶。在一些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包 括抑制至少一种选自乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A、乙酰辅酶A羧化酶 和脂肪酸合酶的酶。在一些实施方式中，脂肪酸合酶包括酰基载体蛋 白、乙酰转移酶、丙二酰转移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、3-酮酰基 -ACP还原酶、3-羟基-酰基-ACP脱水酶和烯酰基-ACP还原酶。在一 些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸合酶的至少一种 酶。在一些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制从葡萄糖合成乙 酰辅酶A。在一些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制从乙酰辅 酶A合成脂肪酸。在本专利技术前述方面的一些实施方式中，长链脂肪酸为C:14-C:30。 在一些实施方式中，长链脂肪酸为C:14、 C:16、 C:18、 C:18-l、 C:20、 C.-22或C:24。在一些实施方式中，抑制通过分析葡萄糖途径或脂肪19酸生物合成途径的代谢物或分子流确定。在一些实施方式中，代谢物选自葡萄糖、糖原、乳酸、C02、脂肪酸、乙酰辅酶A、 RNA核糖和 DNA脱氧核糖。在一些实施方式中，代谢物为用于分析而进行了化 学衍生化。在一些实施方式中，分析包括质谱分析。在一些实施方式 中，质i普分析是质量同位体分布分析(mass isotopomer distribution analysis)。在一些实施方式中，脂肪酸水平是上调的。在本专利技术前述方面的 一 些实施方式中，P ARP抑制剂或其代谢物 是式I的化合物、其药学上可接受的盐或其前药<formula>formula see original document page 20</formula>式I其中，R4、 R2、 R3、 R4和Rs独立地选自氢、羟基、任选取代的 胺、羧基、目旨、亚硝基、硝基、卣素、任选取代的(d-C6)烷基、任选 取代的(d-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C7)环烷基、任选取代的(CVC7) 杂环基、任选取代的芳基和含硫的基团。在一些实施方式中，含硫的基团是-SR6，其中R6选自氢、C广C6酰基、任选取代的(C广C6)烷基、 任选取代的(C3-C》环烷基、任选取代的(C3-C7)杂环基和任选取代的芳基。在本专利技术前述方面的 一 些优选实施方式中，PARP抑制剂或其代 谢物是式II的化合物、其药学上可接受的盐或其前药<formula>formula see original document page 20</formula>式II其中，Ri、 R3、 R4和Rs独立地选自氢、羟基、任选取代的胺、 羧基、酯、亚硝基、硝基、闺素、任选取代的(d-C6)烷基、任选取代的(d-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C7)环烷基、任选取代的(C3-C7)杂环基、任选取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亚硝基；且其中&、 R3、 R4和R5取代基中的至少两个总是为氢；其中R6为-SR6，其中R6选自 氩、d-C6酰基、任选取代的(d-C6)烷基、任选取代的(CVC7)环烷基、 任选取代的(CVC7)杂环基和任选取代的芳基及任选的取代基。在 一 些 实施方式中，R6为任选取代的(d-C6)烷基，其为S-连接的半胱氨酸结 构的残基，该半胱氨酸结构可以是单半胱氨酸氨基酸或可以形成包含 半胱氨酸的二肽、三肽、四肽、五肽或更高级肽的一部分。在本专利技术前述方面的 一 些优选实施方式中，PARP抑制剂是式III 的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物或前药CONH式III 。在本专利技术前述方面的一些实施方式中，癌症选自结肠腺癌、食管 腺癌、肝细胞肝癌、鳞状细胞癌、胰腺腺癌、胰岛细胞瘤、直肠腺癌、 胃肠道基质瘤、胃腺癌、肾上腺皮质癌、滤泡性癌、乳头状癌、乳腺 癌、导管癌、小叶癌、导管内癌、粘液癌、叶状肿瘤、卵巢腺癌、子 宫内膜腺癌、颗粒细胞瘤、粘液性嚢腺癌、子宫颈腺癌、外阴鳞状细 胞癌、基底细胞癌、前列腺腺癌、骨巨细胞瘤、骨肉瘤、喉癌、肺腺 癌、肾癌、膀胱癌、韦尔姆瘤(Wilm，s tumor)和淋巴瘤。在本专利技术前述方面的一些实施方式中，治疗选自口服给药、经粘 膜给药、口腔给药、鼻腔给药、吸入、肠胃外给药、静脉内给药、皮下给药、肌肉内给药、舌下给药、透皮给药和直肠给药。在本专利技术前述方面的一些实施方式中，来自对象的样品选自肿瘤21组织、头发、血液、细胞、组织、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗脂肪酸合成相关疾病的方法，包括对需要的患者施用有效量的ＰＡＲＰ抑制剂或其代谢物以抑制脂肪酸合成，其中所述脂肪酸合成相关疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-9-5 60/842,4791、一种治疗脂肪酸合成相关疾病的方法，包括对需要的患者施用有效量的PARP抑制剂或其代谢物以抑制脂肪酸合成，其中所述脂肪酸合成相关疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病。2、 如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸是中链脂肪酸或 长链脂肪酸。3、 如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制葡萄糖途径的至少 一 种酶。4、 如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制脂肪酸生物合成途径的至少一种酶。5、 如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制选自乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合 酶的至少一种酶。6、 如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制脂肪酸合酶的至少一种酶。7、 如权利要求6所述的方法，其中所述脂肪酸合酶包括酰基载 体蛋白、乙酰转移酶、丙二酰转移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、3-酮 酰基-ACP还原酶、3-羟基-酰基-ACP脱水酶和烯酰基-ACP还原酶。8、 如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制从葡萄糖合成乙酰辅酶A。9、 如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制从乙酰辅酶A合成所述脂肪酸。10、 如权利要求l所述的方法，其中所述抑制通过分析葡萄糖途 径或脂肪酸生物合成途径的代谢物或分子流确定。11、 如权利要求10所述的方法，其中所述代谢物选自葡萄糖、 糖原、乳酸、C02、脂肪酸、乙酰辅酶A、 RNA核糖和DNA脱氧核 糖。12、 如权利要求11所述的方法，其中所述代谢物为用于所述的分析而进行化学衍生化。13、 如权利要求12所述的方法，其中所述分析包括质谱分析。14、 如权利要求13所述的方法，其中所述质谱分析是质量同位 体分布分析。15、 如权利要求l所述的方法，其中所述PARP抑制剂或其代谢 物是式I的化合物、其药学上可接受的盐或其前药其中，R!、 R2、 R3、 R4和Rs独立地选自氢、羟基、任选取代的 胺、羧基、酯、亚硝基、硝基、卣素、任选取代的(d-C6)烷基、任选取代的(CrC6)烷氧基、任选取代的(C3-C7)环烷基、任选取代的(CVC7)杂环基、任选取代的芳基和含硫基团。16、如权利要求15所述的方法，其中所述PARP抑制剂或其代 谢物是式II的化合物、其药学上可接受的盐或其前药.'其中，R!、 R3、 R4和Rs独立地选自氢、羟基、任选取代的胺、 羧基、酯、亚硝基、硝基、卣素、任选取代的(d-C6)烷基、任选取代的(d-C6)烷氧基、任选取代的(CVC7)环烷基、任选取代的(C3-C7)杂环基、任选取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亚硝基；且其中R4、 R3、 R4和Rs取代基中的至少两个总是为氢；其中R6为-SR6，其中R6选自式II氢、CrQ酰基、任选取代的(d-C6)烷基、任选取代的(CVC7)环烷基、任选取代的(CVC7)杂环基和任选取代的芳基及任选的取代基。17、如^l利要求16所述的方法，其中所述PARP抑制剂是式III 的化合物、其药学上可接受的盐或其前药<formula>formula see original document page 4</formula>式III 。18、 如权利要求l所述的方法，其中所述治疗选自口服给药、经 粘膜给药、口腔给药、鼻腔给药、吸入、肠胃外给药、静脉内给药、 皮下给药、肌肉内给药、舌下给药、透皮给药和直肠给药。19、 一种监测PARP抑制剂或其代谢物在疾病治疗中的疗效的方 法，包括(i)对患者施用有效量的PARP抑制剂或其代谢物以抑制脂 肪酸合成；(ii)比较来自所述患者的第一和第二样品中的第一和第二 脂肪酸水平，其中所述第一水平和所述第一样品在施用所述PARP抑 制剂或其代谢物之前获得，而所述第二水平和所述第二样品在施用所 述PARP抑制剂或其代谢物之后获得；和(iii)基于所述比较结果确定 在所述患者中所述PARP抑制剂或其代谢物在疾病治疗中的疗效。20、 如权利要求19所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制葡萄糖途径或脂肪酸生物合成途径的至少一种酶。21、 如权利要求19所述的方法，其中当所述第二样品中的所述 第二脂肪酸水平低于所述第一样品中的所述第一脂肪酸水平时，所述 PARP抑制剂或其代谢物是有治疗效果的。22、 如权利要求19所述的方法，其中当所述第二样品中的所述 第二脂肪酸水平高于所述第一样品中的所述第一脂肪酸水平时，所述 PARP抑制剂或其代谢物是没有治疗效果的。23、 如权利要求19所述的方法，其中所述第一脂肪酸水平和所述第二脂肪酸水平通过分析技术测定。24、 如权利要求19所述的方法，其中所述第一脂肪酸水平和所述第二脂肪酸水平通过质语分析测定。25、 如权利要求24所述的方法，其中所述质谱分析是质量同位 体分布分析。26、 如权利要求19所述的方法，其中所述PARP抑制剂或其代 谢物是式I的化合物、其药学上可接受的盐或其前药<formula>formula see original document page 5</formula>式I其中，R^、 R2、 R3、 R4和R5独立地选自氢、羟基、任选:f又代的 胺、羧基、酯、亚硝基、硝基、由素、任选取代的(d-C6)烷基、任选取代的(d-Q)烷氧基、任选取代的(C3-C7)环烷基、任选取代的(CVC7)杂环基、任选取代的芳基和含硫基团。27、如权利要求26所述的方法，其中所述PARP抑制剂或其代 谢物是式II的化合物、其药学上可接受的盐或其前药<formula>formula see original document page 5</formula>式II其中，R^、 R3、 R4和Rs独立地选自氢、羟基、任选取代的胺、羧基、酯、亚硝基、硝基、卣素、任选取代的(C广C6)烷基、任选取代的(CrQ)烷氧基、任选取代的((VC7)环烷基、任选取代的(CVC7)杂环 基、任选取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亚硝基；且其中R4、 R3、R4和Rs取代基中的至少两个总是为氢；其中R6为-SR6，其中116选自 氢、CrQ酰基、任选取代的(d-C6)烷基、任选取代的((VC7)环烷基、任选取代的(C3-C7)杂环基和任选取代的芳基及任选的取代基。28、如权利要求27所述的方法，其中所述PARP抑制剂是式III 的化合物、其药学上可接受的盐或其前药<formula>formula see original document page 6</formula>式III 。29、 如权利要求19所述的方法，其中所述疾病是癌症、心血管 疾病、糖尿病或肥胖。30、 如权利要求19所述的方法，其中所述施用选自口服给药、 经粘膜给药、口腔给药、鼻腔给药、吸入、肠胃外给药、静脉内给药、 皮下给药、肌肉内给药、舌下给药、透皮给药和直肠给药。31、 如权利要求19所述的方法，其中所述第一样品中的所述第 一脂肪酸水平从所述患者的病史确定。32、 一种治疗Her-2相关癌症的方法，包括对需要的患者施用有 效量的PARP抑制剂或其代谢物，其中所述PARP抑制剂或其代谢物 抑制脂肪酸合成。33、 如权利要求32所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制葡萄糖途径或脂肪酸生物合成途径的至少一种酶。34、 如权利要求32所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制脂肪酸合酶的至少一种酶，其中所述酶选自酰基载体蛋白、乙 酰转移酶、丙二酰转移酶、3-S同-酰基-ACP合成酶、3-酮酰基-ACP还 原酶、3-羟基-酰基-ACP脱水酶和烯酰基-ACP还原酶。35、 如权利要求32所述的方法，其中所述PARP抑制剂或其代 谢物是式II的化合物、其药学上可接受的盐或其前药式II其中，Rp R3、 R4和Rs独立地选自氢、羟基、任选取代的胺、 羧基、酯、亚硝基、硝基、面素、任选取代的(C广C6)烷基、任选取代 的(d-Q)烷氧基、任选取代的((VC7)环烷基、任选取代的(C3-C7)杂环基、任选取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亚硝基；且其中&、 R3、 R4和Rs取代基中的至少两个总是为氢；其中R6为-SR6，其中116选自 氢、d-C6酰基、任选取代的(d-C6)烷基、任选取代的(C3-C7)环烷基、 任选取代的(CVC7)杂环基和任选取代的芳基及任选的取代基。36、 如权利要求35所述的方法，其中所述PARP抑制剂是式III的化合物、其药学上可接受的盐或其前药CONH2N02I式III 。37、 如权利要求32所述的方法，其中所述治疗选自口服给药、 经粘膜给药、口腔给药、鼻腔给药、吸入、肠胃外给药、静脉内给药、 皮下给药、肌肉内给药、舌下给药、透皮给药和直肠给药。38、 如权利要求32所述的方法，进一步包括施用Her-2抗体。39、 如权利要求32所述的方法，进一步包括手术、放射治疗、 化疗、基因治疗、免疫治疗或其组合。40、 一种治疗代谢疾病的方法，包括对需要的患者施用有效量的 式II的化合物、其药学上可接受的盐或其前药<formula>formula see original document page 8</formula>其中，R3、 R4和Rs独立地选自氢、羟基、任选取代的胺、 羧基、酯、亚硝基、硝基、卣素、任选取代的(d-C6)烷基、任选取代的(d-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C7)环烷基、任选取代的(C3-C7)杂环基、任选取代的芳基和-SR6，其中R6选自氢、(d-C6)酰基、任选取代的(d-C6)烷基、任选取代的(C3-C7)环烷基、任选取代的(CVC7)杂环基和任选取代的芳基；Rz是硝基或亚硝基；且其中R!、 R3、 R4和R^取 代基中的至少两个总是为氢；且其中所述式II的化合物、所述药学上可接受的盐或所述其前药抑 制脂肪酸合成，从而治疗所述对象的所述代谢疾病。41、 如权利要求40所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制葡萄糖途径或脂肪酸生物合成途径的至少 一种酶。42、 如权利要求40所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制脂肪酸合酶的至少一种酶，其中所述酶选自酰基载体蛋白、乙 酰转移酶、丙二酰转移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、3-酮酰基-ACP还 原酶、3-羟基-酰基-ACP脱水酶和烯酰基-ACP还原酶。43、 如^又利要求40所述的方法，其中所述式II的化合物、所述药学上可接受的盐或所述其前药包括式III的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>44、 如权利要求40所述的方法，其中所述治疗选自口服给药、 经粘膜给药、口腔给药、鼻腔给药、吸入、肠胃外给药、静脉内给药、 皮下给药、肌肉内给药、舌下给药、透皮给药和直肠给药。45、 如权利要求40所述的方法，其中所述代谢疾病是糖尿病或 肥胖。46、 一种治疗对象的癌症的方法，包括(i)确定来自所述对象 的样品中的脂肪酸水平；和(ii)施用有效量的PARP抑制剂或其代谢 物以抑制脂肪酸合成，其中所述施用是基于所述脂肪酸水平，从而治 疗所述对象的所述癌症。47、 如权利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸是中链脂肪酸 或长链脂肪酸。48、 如权利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制葡萄糖途径的至少 一种酶。49、 如权利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制脂肪酸生物合成途径的至少 一 种酶。50、 如权利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制选自乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸 合酶的至少一种酶。51、 如权利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制脂肪酸合酶的至少 一 种酶。52、 如...

【专利技术属性】
技术研发人员：V奥索维斯卡亚，B舍曼，
申请(专利权)人：彼帕科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]