化合物制造技术

本发明专利技术提供式Ⅰ化合物，它们的制备，以及它们在治疗下列疾病中用作药物活性免疫抑制剂：自身免疫性疾病、器官移植物排斥反应、与活化的免疫系统相关的疾病，以及其它由淋巴细胞减少或Ｓ１Ｐ受体调节的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请涉及并要求2006年8月1日提交的美国临时申请60/821,101，2006年10月3日提交的美国临时申请60/827,919，2007年3月22日提交的美国临时申请60/896,431，2007年7月12日提交的美国临时申请60/959,291的优先权，每个的全部内容在此引入作为参考。
技术介绍
1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate)(S1P)受体1-5构成了一类七跨膜G-蛋白偶联受体。这些受体，称为S1P-1至S1P-5，通过被1-磷酸鞘氨醇结合而活化，该1-磷酸鞘氨醇通过鞘氨醇激酶-催化的鞘氨醇的磷酸化而产生。S1P受体为在多种细胞过程中涉及的细胞表面受体，该细胞过程包括细胞增殖和分化、细胞存活、细胞侵入、淋巴细胞运输和细胞迁移。在原生质和多种其它组织中发现了1-磷酸鞘氨醇，且其发挥自分泌和旁分泌的作用，包括调节生长因子的分泌。 向动物给予S1P导致淋巴细胞进入淋巴结和Peyers斑的隔离而不会造成淋巴细胞缺失。这种活性，其在治疗与不合适的免疫响应相关的疾病或病症，包括移植物排斥反应、自身免疫性疾病，以及其它由淋巴细胞运输调节的疾病中具有潜本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物，或其可药用盐　＊＊＊　Ⅰ　其中：　Ｒ↓［１］为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、－Ｏ－烷基、－Ｏ－芳基、－Ｏ－杂芳基、－Ｓ－烷基、亚烷基－Ｏ－烷基、亚烷基－ＣＯ↓［２］Ｈ、 亚烷基－ＣＯ↓［２］烷基、烷基ＳＯ↓［２］、亚烷基磺酰基、亚烷基－ＣＯ－氨基、亚烷基－ＣＯ－烷基氨基、亚烷基－ＣＯ－二烷基氨基、亚烷基－ＮＨ－ＣＯ↓［２］Ｈ、亚烷基－ＮＨ－ＣＯ↓［２］烷基－ＣＯ↓［２］烷基、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－烷基、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯ－烷基氨基、－ＣＯ－二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-1 60/821,101;US 2006-10-3 60/827,919;US 1.式I化合物，或其可药用盐其中R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、芳基、-CN、-OH或-O-烷基；A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；R’和R”各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代；R2为氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代卤素、烷基、OH或-O-烷基；R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代卤素、烷基、OH或-O-烷基；为苯基或吡啶基；为芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代卤素、烷基、O-烷基、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H，条件是不为R4为氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、亚烷基-CO2H或亚烷基-CO2-烷基、亚烷基-OC(O)R，其中R为氢或烷基；环烷基、杂环烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-烷基氨基或亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；R5和R6各自独立地选自氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、CO2-烷基、亚烷基-OC(O)烷基、环烷基、杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、-C(O)-O烷基、-C(O)-O芳基、-C(O)-O芳烷基、亚烷基-氨基、亚烷基-烷基氨基和亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代卤素、烷基、羟基、CO2H、CO2烷基或烷氧基；或R5和R6与其相连的氮一起可形成3、4、5或6-元饱和或不饱和环，其任选包含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的其它杂原子，且在碳上任选被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代；R7选自-OH、-O-烷基、亚烷基-OH、-CO2H、亚烷基-CO2H、-C(O)O-烷基、-亚烷基-CO2-烷基、-C(O)O-芳基、-CH2＝CHCO2H、-CH2＝CHC(O)O-烷基、-CH2＝CHC(O)O-芳基、-OPO2Rp1Rp2、-OPO3Rp1Rp2、-CH2PO3Rp1Rp2、-OPO2(S)Rp1Rp2和-C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代卤素、烷基、羟基、羧基或烷氧基；且其中Z’为羟基或卤素；Z”为H或卤素；Rp1和Rp2各自独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或下列基团之一和Y为杂环基或杂芳基。2.权利要求1的化合物，其中R2为被1、2或3个卤素基团取代的烷基。3.权利要求1的化合物，其中R2为三氟甲基。4.式II化合物，或其可药用盐II其中R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、-CN、-OH或-O-烷基；A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；R’和R”各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代；R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代卤素、烷基、OH或-O-烷基；为苯基或吡啶基；为芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代卤素、烷基、O-烷基、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H，条件是不为R4为氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、亚烷基-CO2H或亚烷基-CO2-烷基、亚烷基-OC(O)R，其中R为氢或烷基；环烷基、杂环烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-烷基氨基或亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；R5和R6各自独立地选自氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、CO2-烷基、亚烷基-OC(O)烷基、环烷基、杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、-C(O)-O烷基、-C(O)-O芳基、-C(O)-O芳烷基、亚烷基-氨基、亚烷基-烷基氨基和亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代卤素、烷基、羟基、CO2H、CO2烷基或烷氧基；或R5和R6与其相连的氮一起可形成3、4、5或6-元饱和或不饱和环，其任选包含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的其它杂原子，且在碳上任选被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代；R7选自-OH、-O-烷基、-亚烷基-OH、-CO2H、-亚烷基-CO2H、-C(O)O-烷基、-亚烷基-CO2-烷基、-C(O)O-芳基、-CH2＝CHCO2H、-CH2＝CHC(O)O-烷基、-CH2＝CHC(O)O-芳基、-OPO2Rp1Rp2、-OPO3Rp1Rp2、-CH2PO3Rp1Rp2、-OPO2(S)Rp1Rp2和-C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代卤素、烷基、羟基、羧基或烷氧基；且其中Z’为羟基或卤素；Z”为H或卤素；Rp1和Rp2各自独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或下列基团之一和Y为杂环基或杂芳基。5.式III化合物，或其可药用盐III其中R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、-CN、-OH或-O-烷基；A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；R’和R”各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代；R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：戈塔斯埃文达，邓红峰，西尔维伯尼尔，姚刚，阿伦科芬，杨红芳，
申请(专利权)人：普雷西斯药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]