作为5HT3调节剂的2-氨基苯并噁唑羧酰胺制造技术

本发明专利技术公开了式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ的化合物作为５－ＨＴ３抑制剂。该化合物可用于治疗ＣＩＮＶ、ＩＢＳ－Ｄ和其它疾病和病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗化疗导致的恶心和呕吐(CINV)以及用于治疗腹 湾型肠易激综合征(Diarrhea-predominant Irritable Bowel Syndrome, IBS-D) 的2-氨基苯并噁唑羧酰胺(carboxamide)类。
技术介绍
在经受癌症治疗的患者中，由化疗导致的恶心和呕吐仍为最使人痛苦 的副作用。依据给定的化疗剂或者治疗方案，高达90%的患者会遭受某些 形式的化疗导致的恶心和呕吐(CINV)。由CINV所致的症状会使人严重衰 弱，并通常导致患者拒绝进一步的化疗进程，这对于癌症的进展显然带来 不利后果。此外，CINV是医疗系统的负担，消耗了健康护理人员的时间， 否则他们还可以顾及其它患者或医疗问题。CINV分成两种主要的种类急性的CINV和延缓的CINV (delayed CINY)。急性的CINV发生在治疗的第一个24小时内；延缓的CINV发生 在治疗后的24小时至120小时。由于健康护理者趋向于低估患有延缓的 CINV的患者数量，因此在经受化疗的患者中延缓的CINV仍为远未得到充 分治疗的副作用。此外， 一旦患者已经出院，延缓的CINV则严重损害患 者自我护理的能力。抑制5-羟色胺受体的化合物是当前最有效的止呕吐药；在处理癌症患 者的恶心和呕吐中它们构成了唯一的最大进展，并且还可用于放射引起的 恶心和呕吐(RINV)和手术后的恶心和呕吐(PONV)。消化道肠嗜铬细胞 容纳了身体的多数5-羟色胺储量，通过外围或中枢机制阻滞5-HT3受体接受来自由化疗引起的对消化道肠嗜铬细胞的损害所产生的5-羟色胺信号似 乎可抑制急性呕吐。除了帕洛诺司琼(palonosetron) (Aloxi ), 5-HT3抑制 剂已经被批准用于治疗急性CINV并且对急性CINV的治疗最为有效。必须 静脉内给药的帕洛诺司琼是当前被批准的既可预防急性CINV也可预防延 缓的CINV的仅有的5-HT3抑制剂。己经假设帕洛诺司琼抵抗延缓的呕吐 的功效是由于其很长的血浆半衰期。因此，本领域的技术人员认同，具有 长血浆半衰期的5-HT3抑制剂将是用于急性和延缓CINV的有效治疗剂， 而具有短的半衰期的那些将可用于治疗急性CINV。另夕卜，5-HT3抑制剂帕 洛诺司琼与神经激肽拮抗剂阿瑞吡坦(aprepitant) (EMEND )的组合己经显 示出可有效用于预防临床试验中在多种中度至高度致呕性(emetogenic)化 疗方案后的急性和延缓的CINV。特别地，NKI拮抗剂或5-HT3拮抗剂与皮 质类固醇如地塞米松的的组合治疗改善了这些药物抵抗急性或延缓的呕吐 的性能。就此而言，EMENT^的标签说明，所述药物中含有皮质类固醇和 5-HT3拮抗剂。.肠易激综合征(IBS) —般以三种类型出现腹泻型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)和称为IBS-A或混合型(IBS-M)的交替症状的IBS。腹泻型肠 易激综合征是使人衰弱的、但很少致命的疾病。IBS-D的典型患者显示出包 括多次及每日的爆发腹泻发作以及严重的每日腹部绞痛的主要症状。最普 通的继发副作用包括恐慌发作、抑郁、离开社会和家庭活动以及营养不良。 目前，抑制5-HT3受体的化合物是仅有的对IBS-D的有效治疗。当前 被批准针对IBS-D的仅有的药物是阿洛司琼(alosetron)，它由Glaxo引入， 由于它显示出导致缺血性结肠炎而被FDA取消，然后由于对治疗IBS-D的 需求如此之大，因此FDA又将其恢复。在2002年，美国食品和药品管理 局在限制条件下批准了盐酸阿洛司琼(LOTRONEX,片剂在医疗利益大于 风险的妇女中的应用。对于该批准的限制归咎于已报道的使用阿洛司琼导 致的严重的胃肠不良事件。另一种结构上相关的5-HT3抑制剂西兰司琼(cilansetron)已经通过临床试验，且最近收到来自FDA的不批准函。新的 结构上不相关的5-HT3抑制剂可能可以用于治疗IBS-D。 无疑地，需要改善对于CINV和IBS-D的治疗。
技术实现思路
现在发现式I 、式n和式III的化合物是5-HT3受体的有效的和选择性 的抑制剂-在这些化合物中，R2和R3独立地选自氢、卤素、氰基、烷基亚砜 或芳基亚砜、垸基砜或芳基砜、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、酰基氨基、 吗啉基、-O-低级垸基、羟基、低级垸基、氟低级烷基、O低级氟烷基、亚 甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基和羟基低级垸基。R4为饱和的氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中，所述氮为三取代 的(tertiary),所述杂环含有至少一个5元环或6元环；Rn)选自由以下所组成的组中(i) 氢；(ii) (Q-d。)烷基；(iii) 取代的(Crdo)烷基；(iv) 杂环基；(V)取代的杂环基；(vi) 芳基；和(vii) 取代的芳基；Ru选自由氢和(Crdo)垸基所组成的组中；或者R,o、 Ru和它们所连接的氮一起形成含氮杂环或取代的含氮杂环。在另一方面，本专利技术涉及药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式i、式ii或式in的化合物。该组合物可以包含另外的止吐剂、特别是神经激肽拮抗剂。该组合物还可以包含皮质类固醇。在另一方面，本专利技术涉及治疗由5-羟色胺3型受体的不适当活性产生的失调或者依赖于5-羟色胺3型受体的调节的失调的方法。该方法包括给药治疗有效量的式I 、式ii或式in的化合物。由5-羟色胺3型受体的不适当活性产生的失调或者依赖于5-羟色胺3型受体的调节的示例性的失调包括呕吐，特别是CINV、 IBS-D、手术后引起的恶心和呕吐以及放射引起的恶心和呕吐。其它的此类失调包括心理失调、肥胖症、物质滥用失调、与神经变性疾病有关的痴呆、认知缺失(cognition loss)、疼痛、纤维肌痛综合征(fibromyalgia syndrome)、禾口慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)(见美国申请公开2004/0204467)。还已知5-羟色胺3型受体拮抗剂可用于预防和治疗支气管哮喘、神经性贪食症、睡眠窒息、瘙痒症(pruritis)和偏头痛(见Costall禾口 Naylor, Current Drug Targets - CNS & NeurologicalDisorders, 2004:3 27-37以及Israili, Current Med. Chem. - CNS Agents,2001 :1 171-199)。还已知5-.羟色胺3型受体拮抗剂可用于预防和治疗癫痫症。这种化合物用于治疗癫痫症的应用已在第PCT/GB2006/002733号国际申请中证实。具体实施例方式贯穿本说明书，当提及取代基时对取代基作出定义并保持它们的定义。在第一方面，本专利技术涉及式i、式n或式m的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>一般而言，已经发现上述式的化合物是5-HT3受体的有效的且选择性 的抑制剂。三类化合物中的每类均可以分成两个子类4-羧酰胺(Ia、 Ila 和IIIa)和7-羧酰胺(Ib、 IIb和IIIb):<formula>formula s本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ的化合物：　＊＊＊　其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地选自氢、卤素、氰基、烷基亚砜或芳基亚砜、烷基砜或芳基砜、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、吗啉基、－Ｏ－低级烷基、羟基、低级烷基、氟低级烷 基、Ｏ－低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基－低级烷基和羟基低级烷基；　Ｒ↓［４］为选自以下的残基：　（ｉ）饱和的氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中，所述氮为三取代的，所述杂环含有至少一个５元环或６元环；和　（ｉｉ）咪 唑基烷基残基，其中所述咪唑基烷基中的咪唑任选地被至多三个选自卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和ＮＨ↓［２］中的基团取代；和　Ｒ↓［１０］选自以下组中：　（ｉ）氢；　（ｉｉ）（Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［１０］）烷基；　（ｉｉｉ）取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基；　（ｉｖ）杂环基；　（ｖ）取代的杂环基；　（ｖｉ）芳基；和　（ｖｉｉ）取代的芳基；　Ｒ↓［１１］选自由氢和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０ ］）烷基所组成的组中；　或者　Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和它们所连接的氮一起形成含氮杂环或取代的含氮杂环，但条件为，当Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和氮形成吗啉环时，该化合物不具有实施例５７的结构。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-7 60/821,6461、一种式I、式II或式III的化合物其中，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氰基、烷基亚砜或芳基亚砜、烷基砜或芳基砜、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、吗啉基、-O-低级烷基、羟基、低级烷基、氟低级烷基、O-低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基和羟基低级烷基；R4为选自以下的残基(i)饱和的氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中，所述氮为三取代的，所述杂环含有至少一个5元环或6元环；和(ii)咪唑基烷基残基，其中所述咪唑基烷基中的咪唑任选地被至多三个选自卤素、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基和NH2中的基团取代；和R10选自以下组中(i)氢；(ii)(C1-C10)烷基；(iii)取代的(C1-C10)烷基；(iv)杂环基；(v)取代的杂环基；(vi)芳基；和(vii)取代的芳基；R11选自由氢和(C1-C10)烷基所组成的组中；或者R10、R11和它们所连接的氮一起形成含氮杂环或取代的含氮杂环，但条件为，当R10、R11和氮形成吗啉环时，该化合物不具有实施例57的结构。2、根据权利要求1所述的化合物，该化合物为式Ia或Ib的化合物: <formula>formula see original document page 3</formula>3、根据权利要求1所述的化合物，该化合物为式IIa或IIb的化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>4、根据权利要求1所述的化合物，该化合物为式nia或IIIb的化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>5、根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自:并且其中m为1、 2、 3或4; n为0、 1、 2、 3或4; Q为N(CH3)或-0-;且R5为氢或甲基。6、 根据权利要求1所述的化合物，其中，R4选自奎宁环、托烷、氮杂 二环[3.3.1]壬烷、甲基氮杂二环[3.3.1]壬垸、二甲基二氮杂二环[3.3.1]壬烷、 甲基哌啶或甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬垸。7、 根据权利要求1所述的化合物，其中，R。 R2和R3为氢。8、 根据权利要求1所述的化合物，其中，R,、 R2和R3之一为卤素。9、 根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，Ru)选自由氢和(C,-C3)烷基所组成的组中。10、 根据权利要求3所述的化合物，其中，Ru为H或CH3。11、 根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，Ru)选自由苯基、 取代的苯基、(C,-C6)垸基、4-7元单环含氮杂环、4-10...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ费尔法克斯，杨智才，
申请(专利权)人：阿尔巴尼分子研究公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]