透皮递送系统技术方案

本发明专利技术涉及一种透皮递送系统，所述系统包含含有生理活性剂和渗透增强剂的组合物，其中所述渗透增强剂包含下述（ｉ）和（ｉｉ）的组合：（ｉ）水杨酸的酯，优选选自水杨酸的Ｃ６～Ｃ３０脂族酯，（ｉｉ）平均分子量不大于３００的聚乙二醇（ＰＥＧ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生理活性剂的透皮递送系统及其透皮递送方法。
技术介绍
生理活性剂经皮肤的施用(“透皮递送”)日益受到关注，这是因为其不仅提供了相 对简单的给药方案，而且还提供了生理活性剂进入体循环的相对缓慢且可控的释放途径。 不过，透皮给药较为复杂，因为皮肤起到天然屏障的作用，因而药剂经皮肤的输送是很复杂 的机制。从结构上讲，皮肤由两个主要部分构成，相对薄的最外层(“表皮”)和较厚的内部 区域(“真皮”)。表皮的最外层(“角质层”)由充满角蛋白的扁平死细胞构成。角质层的 扁平死细胞之间的区域充满形成层状相的脂质，这是皮肤具有天然屏障性质的原因。为了有效地透皮递送施用于皮肤表面(“局部施用”)的生理活性剂，所述药剂必 须首先与载剂分离而进入角质层，随后其通常必须在角质层内扩散，之后脱离角质层而进 入活的表皮。为了克服与穿过皮肤层的输送(“经皮吸收”)相关的透皮递送所存在的一些问题， 生理活性剂通常与皮肤渗透增强剂一同配制(Firmin和Morgan，J. Pharm. Sci.，第88卷， 第10期，1999年10月，955页-958页)，所述透皮增强剂通常是易于分配进入角质层的亲 脂性化学物质，它们对角质层发挥其改善药物穿过皮肤屏障输送的作用。透皮“贴片”通常由包含待施用的药物的基质或储库，连同衬里层、粘合剂和保护 性隔离衬垫构成。还可以结合释放膜。药物经这些系统的递送或者通过被动扩散由半透释 放膜控制，或者由粘合剂/粘合基质控制。所述系统还可以结合药物渗透增强剂以增大药 物通过皮肤的通量。现有方法的一个缺点是制剂通常与皮肤连续接触。霜剂和药膏或贴片中所用的粘 合剂可能会导致皮肤的刺激和敏感。相当大比例的贴片使用者会由于贴片中所用的粘合剂 而患上皮肤刺激和敏感。皮肤渗透增强剂可提高药物经皮肤表面的递送率。绝大多数已知的皮肤渗透增 强剂的问题在于它们往往具有毒性、刺激性或致敏。这些增强剂倾向于是质子接受性溶 剂，如二甲基亚砜和二甲基乙酰胺。最近，已经报道了 2-吡咯烷、N，N-二乙基间甲苯酰胺 (Deet (避蚊胺))、1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮(氮酮)、N, N- 二甲基甲酰胺、N-甲 基-2-吡咯烷和巯基乙酸钙可作为有效的增强剂。然而，对于这些皮肤渗透增强剂仍然存 在困难，因为施用部位的刺激问题未得到克服。然而，这些化合物的最为关键的问题在于其毒性。如果用作皮肤增强剂的化合物 具有毒性、刺激性或致敏，那么该化合物不适用于对动物体施用。二甲基乙酰胺正是由于这 些原因而在临床上不可接受。尽管Deet和Azones的报道毒性较低，但是它们的毒性仍然 使其不能广泛使用。如果Azone和二甲基亚砜的施用量足够小以致不会对动物产生相当的 毒性、刺激性或致敏，则它们还是可以用作皮肤渗透增强剂。4本专利技术的组合物适宜用作载剂以用于使用药品、保健品、化妆品或兽医用制剂对 皮肤局部施用特定化合物。该局部施用能够使特定化合物渗入皮肤并进入循环系统，由此 能够使活性化合物具有全身效应。至少一种活性剂化合物可以是药理学上具有活性的化合 物。“药理学上具有活性的化合物”是在治疗或预防疾病时对人或动物体具有治疗效果的化 合物。本说明书中包括了对文献、法案、材料、装置和物品等的讨论，其目的仅仅在于提 供用于本专利技术的行文内容。并不暗示或表示任何或全部的这些事物由于其存在于本申请的 各权利要求的优先权日之前就构成现有技术基础的一部分或者作为与本专利技术相关的领域 中的公知常识。
技术实现思路
本专利技术提供了一种透皮递送系统，所述系统包含一种组合物，所述组合物包含生 理活性剂和渗透增强剂，其中所述渗透增强剂包含下列成分⑴和(ii)的组合(i)水杨 酸的酯，优选选自水杨酸的C6 c3(l脂族酯和(ii)平均分子量不大于300的聚乙二醇。在另一个方案中，本专利技术提供了对包括人的动物受试对象透皮施用活性剂的方 法，所述方法包括将上述的透皮递送系统施用至所述动物的皮肤表面。在又一个方案中，本专利技术提供了(i)水杨酸的酯，优选选自水杨酸的C6 C3(I脂族 酯和(ii)聚乙二醇(平均分子量不大于300)在具有生理活性剂的药物制造中的应用，通 过施用所述药物至动物的皮肤表面的区域可将所述生理活性剂透皮施用给所述动物。在另一个方案中，本专利技术提供了一种制备用于施用至动物的皮肤表面的区域的透 皮递送系统的方法，所述方法包括将所述生理活性剂与第一渗透增强剂成分水杨酸的酯 (优选选自水杨酸的C6 C3tl脂族酯)以及第二渗透增强剂成分平均分子量不大于300的 聚乙二醇组合。在另外的实施方式中，本专利技术包括一种透皮递送系统，所述系统包括喷雾装置，所 述装置包括用于透皮组合物的容器、喷嘴以及用于由所述容器经由所述喷嘴递送计量剂量 的喷雾的传动器，其中所述透皮组合物包含生理活性剂与第一渗透增强剂成分水杨酸的酯 (优选选自水杨酸的C6 C3tl脂族酯)以及第二渗透增强剂成分平均分子量不大于300的聚乙二醇。所述透皮递送系统将优选以足以提供动物血流中的有效量的生理活性剂的剂量应用。所述动物优选是人，不过本专利技术还能够拓展至治疗非人类动物。定义本领域的技术人员将理解，术语聚乙二醇不包括二乙二醇(不过二乙二醇在必要 时也可以作为额外的成分存在)。平均分子量不大于300的聚乙二醇包括标称平均分子 量为200和300的聚乙二醇，其中平均分子量为标称值的90% 110%(优选为95% 105% )0聚乙二醇具有式H-[OCH2CH2]n-0H。不大于300的平均分子量表示η的平均值至 少为3，通常为3 6，例如3、4、5或6 (不过平均值不必是整数)，更优选为3 5。制药 级别的聚乙二醇(PEG)可广泛地从供应商处获得，并以特定的标称分子量销售，标称分子 量通常表示平均分子量为标称值的95% 105%。在USP NF Official Compendium ofStandards Volume 11180-1182[2007版]中公开了粘度和分子量测定的方法。术语“生理活性剂”在本文中用于表示广泛类别的有用的化学品和治疗剂。描述本文中所预期的药剂的术语“生理活性”取其最宽泛的含义，不仅包括具有对 主体的直接药理学效果的药剂，还包括那些具有在医学领域有用的间接的或者可观察到的 效果的药剂。术语生理活性剂包括于体内发挥生理效应的药剂的前药。类固醇包括具有下式的常见的环戊烷多氢菲环体系的化合物 类固醇随着与这些环连接的官能团和环的氧化态而变化。所述类固醇可以是活性 药物的形式，也可以是在体内提供类固醇的更为活跃形式的前药类固醇。类固醇包括提供 雌激素、雄激素、糖皮质激素、肾上腺皮质激素、合成代谢或节育活性的药物和前药。类固 醇的实例包括例如地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、可的松、醋酸可的松、氢化可 的松、醋酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、泼 尼松、强的松龙、醋酸强的松龙、强的松龙磷酸钠、强的松龙叔丁乙酯、强的松龙新戊酸酯、 曲安西龙、曲安奈德、己曲安奈德、曲安西龙双醋酸酯、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、甲泼尼龙 琥珀酸钠、氟尼缩松、二丙酸倍氯米松、倍他米松磷酸钠、倍他米松、倍他米松磷酸二钠、倍 他米松磷酸钠、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸二钠、醋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种透皮递送系统，所述系统包含一种组合物，所述组合物包含生理活性剂和渗透增强剂，其中所述渗透增强剂包含下列成分（ｉ）和（ｉｉ）的组合：（ｉ）水杨酸的酯，优选选自水杨酸的Ｃ↓［６］～Ｃ↓［３０］脂族酯，（ｉｉ）平均分子量不大于３００的聚乙二醇（ＰＥＧ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-2 60/984,787一种透皮递送系统，所述系统包含一种组合物，所述组合物包含生理活性剂和渗透增强剂，其中所述渗透增强剂包含下列成分(i)和(ii)的组合(i)水杨酸的酯，优选选自水杨酸的C6～C30脂族酯，(ii)平均分子量不大于300的聚乙二醇(PEG)。2.如权利要求1所述的透皮递送系统，其中所述水杨酸的酯是C6 C12烷基酯。3.如权利要求1或权利要求2所述的透皮递送系统，其中所述水杨酸的酯是乙基己基4.如权利要求1或权利要求2所述的透皮递送系统，其中所述水杨酸的酯的存在量为 总透皮组合物的0. 1重量％ 10重量％。5.如前述权利要求中任一项所述的透皮递送系统，其中所述平均分子量不大于300的 PEG的存在量为总组合物的0. 1重量％ 40重量％。6.如前述权利要求中任一项所述的透皮递送系统，其中所述水杨酸的酯与平均分子量 不大于300的聚乙二醇的重量比为1 10 10 1。7.如前述权利要求中任一项所述的透皮递送系统，其中所述组合物包含选自(2 (；烷 醇的溶剂。8.如前述权利要求中任一项所述的透皮递送系统，其中挥发性溶剂优选以总组合物的 70重量％ 95重量％的量存在于所述组合物中。9.如前述权利要求中任一项所述的透皮递送系统，其中所述组合物主要由下列成分构成(i)生理活性剂成分，所述成分包含一种或多种生理活性剂；(ii)渗透增强剂成分，所述成分由水杨酸的酯和平均分子量不大于300的聚乙二醇构成；(iii)挥发性溶剂，所述溶剂由乙醇和异丙醇中的一种或多种构成；和(iv)可选的推进剂。10.如前述权利要求中任一项所述的透皮递送系统，其中所述组合物的总含水量小于 所述总组合物的10重量％。11.如前述权利要求中任一项所述的透皮递送系统，所述系统是非闭合性系统。12.如前述权利要求中任一项所述的透皮递送系统，其中所述渗透增强剂与活性剂的 重量比为500 1 1 10。13.如前述权利要求中任一项所述的透皮递送系统，其中所述生理活性剂包括选自由 抗抑郁药、女性健康活性剂和激素组成的组的一种或多种物质。14.如前述权利要求中任一项所述的透皮递送系统，其中所述生理活性剂包括米氮平、 其代谢物、盐、对映异构物(包括爱米特平)、溶剂化物、非共价复合物、螯合物、水合物、结 晶或无定形形式中的一种或多种。15.如前述权利要求中任一项所述的透皮递送系统，其中所述生理活性剂包括选自由 下列物质组成的组的一种或多种激素雄激素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、芳香酶 抑制剂、促性腺激素、黄体酮、黄体激素、选择性黄体酮受体调节剂、抗孕激素、抗促性腺激 素、GnRH (受体)激动剂、止泻药、心血管系统药、抗高血压药、钙通道阻断...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯里塞迪亚万，亚当沃特金森，
申请(专利权)人：艾克若克斯DDS有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]