本发明专利技术一般涉及具有意外的所需药理学性质组合的趋化因子受体活性调节剂。本发明专利技术也涉及含有这些调节剂的药用组合物，及使用该调节剂作为治疗和预防炎性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、癌症和／或心血管疾病、尤其是糖尿病、克罗恩氏病、动脉粥样硬化及多发性硬化的药物的方法，以及制备化合物及其中间体的方法。在本文中也提供活性化合物的代谢物，也提供药用组合物及其用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为趋化因子受体活性调节剂的环状衍生物趋化因子为分子量为6-15kDa的趋化性细胞因子，其由多种 细胞释放以吸引且活化(在其它细胞类型中)巨噬细胞、T和B淋巴细 胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞(综述于Charo和 Rasonhoff, /2006, 35《610-621; Luster，1998， 335， 436-445;和Rollins,1997,卯，909-928中)。根据氨基酸序列中的前两个半胱氨酸是否由单一氨基酸分隔(cxc)或相邻 (cc)而定，存在两种主要类型的趋化因子cxc和cc。 cxc趋化因子(例如介白素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞-活化蛋白-2(>1^-2)和黑素瘤生长 刺激活性蛋白(MGSA))主要对嗜中性粒细胞和T淋巴细胞具趋化性， 而CC趋化因子(例如RANTES、 MIP-la、 MIP-ip、单核细胞趋化性蛋白(MCP-1、 MCP-2、 MCP-3、 MCP-4和MCP-5)和嗜酸性粒细胞趋 化因子(eotaxins)(-l和-2))对(在其它细胞类型中)巨噬细胞、T淋巴细 胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞和嗜4i性粒细胞具趋化性。也存在趋 化因子淋巴细胞趋化因子(lymphotactin)-1 、淋巴细胞趋化因子-2(两者主要趋化因子亚家族的范围内。 趋化因子与属于G蛋白偶合的七跨膜域蛋白家族的特异性细 胞表面受体结合(综述于Horuk， 7>e"A1994， 75, 159-165 中)，其被称作"趋化因子受体"。在与其同源配体结合时，趋化因子受 体通过相关三聚G蛋白转导胞内信号，使得(在其它反应中)胞内钙浓度 迅速增加、细胞形状改变、细胞粘着分子表达增加、细胞去颗粒和细 胞迁移促进。存在至少十种具有以下特征图的与CC趋化因子结合或响 应CC趋化罔子的人趋化因子受体(综述于Zlotnik和Oshie加附w"/zy 2000，/2, 121中)CCR-l(或"CKR画r或"CC-CKR-l")(Ben-Barruch等，CW/ 1993， 72, 415-425;和Luster, J 1998， 436-445); CCR-2A和CCR-2B(或"CKR画2A"/"CKR画2B" 或 "CC-CKR-2A7"CC-CKR-2B") (Charo等，Ato/. Jc^/. L 4 1994， 9厶2752-2756;和Luster， Wew 1998， 436-445);CCR-3(或"CKR-3"或"CC-CKR-3")(Combadiere等， /所o/. Ozem. 1995, 270， 16491-16494;和Luster， iVew ■/ Met/. 1998， 436-445); CCR-4(或"CKR曙4"或"CC-CKR-4")(Power等， / C&m. 1995， 270, 19495-19500;和Luster, TVew五"g. / Med 1998， 436-445); CCR-5(或"CKR-5"或"CC國CKR-5")(Sanson等，5/0c/^m&fr7 1996， 35， 3362-3367); CCR-6(或 "CKR國6"或"CC-CKR-6")(Baba等，CAem. 1997， 272, 14893-14898); CCR-7(或"CKR-7"或"CC画CKR-7")(Yoshie等，J！丄eidoc. 所o/. 1997， 62， 634-644) ; CCR-8(或"CKR-8"或 "CC-CKR-8")(Napolitano等，J. Immunol., 1996, 157， 2759-2763); CCR-10(或"CKR-10"或"CC-CKR曙10")(Bonini等，Z)iV^ Ce〃1997， 76， 1249-1256);和CCR-ll (Schweickert等，《/仏o/. Ozem. 2000， 275, 90550)。 患有2型糖尿病的患者通常表现为该疾病的标志特征之一的 胰岛素抵抗。胰岛素抵抗也与被称作"代谢综合征"或"X综合征"的异常 群(其包括肥胖症、动脉粥样硬化、高血压和血脂异常)相关(综述于 Eckel等，丄a"cef 2005, 365, 1415中)。公认炎症在2型糖尿病和"X综合 征"病理的疾病进程的恶化中起作用(综述于Chen，尸/zam^co/ogz'ca/ i &searc/z 2006， 53, 469; Neels和Olefsky, J C//". /"ve" 2006， 776， 33; Danadona和Aljada,爿m / G^&o/. 2002 90, 27G-33G; Pickup和Crook，Dfa&to/og/a 1998， W, 1241)。认为MCP-1在肥胖症诱发的胰岛素抵抗 中起作用。在培养中，人类前成脂肪细胞构成性地表达 MCP-l(Gerhardt, MoZ. Ce//.五"cfocn'"o/ogy 2001, 775， 81)。 CCR2表达于 脂肪细胞上；在活体外向分化脂肪细胞中添加MCP-1可降低胰岛素剌 激的葡萄糖吸收和若干脂肪形成基因(LpL、降脂蛋白、GLU-4、 aP2、 卩3肾上腺素受体和PPAR力的表达(P. Sartipy和D. Loskutoff， ZVoc. Ato/.Sc/ 1999， 96， 6卯2)。患有2型糖尿病的患者具有比非糖尿病 对照患者的循环MCP-1更高的水平(S. Nomura等，C7/"./www"o/. 2000, /27， 437)，且MCP-1自脂肪组织的释放可通过以抗糖尿病疗法 (例如二曱双胍或噻唑烷二酮)治疗来减少(J. M. Bruun等， / C/z》. 五mfocn'"o/. Meto6. 2005,卯，2282)。同样，MCP-1也在肥胖症鼠科动物 实验模型中过度表达，且主要由脂肪组织产生(Sartipy和Loskutoff, 尸rac. A^/. ^cad, 5W. WSL4 2003, 7M， 7265)。在肥胖小鼠中，MCP-1的 表达在胰岛素抵抗开始之前和与其同时发生(H. Xu等，C"". /"ve". 2003， 772, 1821)。另一研究显示MCP-1的表达与小鼠的围生殖脂肪组 织的身体质量正性相关(Weisberg等， / C7/". /"ve" 2003, 〃2, l796)。 与这些资料一致，必/必小鼠中胰岛素抵抗的发展通过MCP-1的遗传缺 失或通过显性阴性肽的基因诱导的表达而得以改善(H. Kanda等，乂 C"w. /wve並2006， 〃6， 1494)。逻辑转换也可得到证明MCP-1在脂肪 组织中的过度表达促进胰岛素抵抗(N. Kamei等， /所o/. Ozem. 2006， 2S厶26602)。也出现一项显示MCP-1的遗传缺失不影响必/必小鼠中胰 岛素抵抗的矛盾结果(F. Y. Chow等，LtoZ^o/ogz'a 2007， 50, 471)。与关 于MCP-1的数据一致，以CCR2(MCP-1受体)进行的直接研究已显示其 在肥胖症和肥胖症诱发本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，所述化合物选自： （ｉ）Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（３Ｓ）－３－（（６－叔丁基嘧啶并［５，４－ｄ］嘧啶－４－基）氨基）－２－氧代－１－吡咯烷基）－５－（异丙基（甲基）氨基）环己基）乙酰胺； Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ ，５Ｒ）－５－（甲氨基）－２－（（３Ｓ）－２－氧代－３－（（６－（三氟甲基）－４－喹唑啉基）氨基）－１－吡咯烷基）环己基）乙酰胺； Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－（异丙基（甲基）氨基）－２－（（３Ｓ）－２－氧代－３－（（６－（三氟甲 基）－４－喹唑啉基）氨基）－１－吡咯烷基）环己基）甲酰胺； Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－（二甲氨基）－２－（（３Ｓ）－２－氧代－３－（（６－（三氟甲基）－４－喹唑啉基）氨基）－１－吡咯烷基）环己基）乙酰胺； Ｎ－（（３Ｓ）－ １－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－乙酰氨基－４－（异丙基（甲基）氨基）环己基）－２－氧代－３－吡咯烷基）－６－叔丁基－２－吡啶甲酰胺； Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－氨基－２－（（３Ｓ）－２－氧代－３－（（６－（三氟甲基）－４－喹唑啉 基）氨基）－１－吡咯烷基）环己基）丙酰胺； ２－叔丁基－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（叔丁氨基）－２－（甲烷磺酰基氨基）环己基）－２－氧代－３－吡咯烷基）－４－嘧啶甲酰胺； ２－叔丁基－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（ （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（叔丁氨基）－２－（丙酰基氨基）环己基）－２－氧代－３－吡咯烷基）－４－嘧啶甲酰胺； Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－（叔丁氨基）－２－（（３Ｓ）－３－（（６－叔丁基嘧啶并［５，４－ｄ］嘧啶－４－基）氨基）－ ２－氧代－１－吡咯烷基）环己基）甲烷磺酰胺；和 Ｎ－（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－５－甲氧基－２－（（３Ｓ）－２－氧代－３－（（６－（三氟甲基）－４－喹唑啉基）氨基）－１－吡咯烷基）环己基）甲基）乙酰胺；或 （ｉｉ）（ｉ）的药学上可 接受的盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PH卡特，RJ榭尼，J海尼斯，高寿成，A斯里瓦斯塔瓦，肖自力，MG杨，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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