包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂制造技术

本发明专利技术涉及一种包含氧可酮的粒剂，以及包含同样成分且任选包含醋氨酚的口腔崩解片剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包賴聰的粒卿口鹏解片剂5 駄领域本专利技术涉及包含氧可酮(oxycodone)的IW^剂，以及包含戶if^粒剂、且任选包含 醋氨酚的口腔崩解片剂。目鹏市场上可以获得各种各样的口腔崩解片剂。这些片齐抱括一种崩解剂，且10通常包括一种药用的活,分(有效成分)，在与唾液擲虫且不进行咀嚼的情况下，这些片剂会在少于三6H中、通常少于60秒的时间内崩解或激七，从而形成微粒悬浮液 而便于吞咽。一旦容易吞口因，这離會话性成分的颗粒会将活賊分雌释放至喟中或者胃肠 道的上部。15 这种类型的片剂，例如，在文献EP 548356， EP 636364， EP 1003484， EP1058538， WO 98/46215， WO、00/06126， WO 00/27357和WO 00/51568中进行f描述。口腔崩解片剂是一种吞咽活tt^分的便利途径，原因是它们不需要、但不排除同时吸入^C分。20 由于其l柳方便，戶腿口腔崩解片齐院顿合于门诊治疗，更具体地说，适合于部分病人，尤其是那些老人或儿童，他们在吞咽时存在困难使得他们发现即便是同时吸入液体，咽下片剂^M也是令人不愉决、甚至是不可能的。据估计，有50柳勺人经历ii^样的困难，伴随着规定的药品没有被吸入的可能后 果，而对治疗的效果产生很大的影响(H.Seager， 1998， J.Pharm. Pharmacol. 50， 375-25 382)。在活&^分具有例如一点苦^者一种令人不愉决的气味的情况下，所述微粒也 许会由包含戶皿活性成分的包衣粒剂组成，这样避免在口中形成不好的味道。这种包 衣也可以用来防止活性成分过早地在口中释放，或者用来保证在胃中缓释。用于掩味 的典型包衣是一禾中由R6hm Pharma Polymei5(德固赛)作为EUDRAGIT E 100或EPO 30销售的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，也就是包含叔胺功能基的甲基丙烯酸二甲氨基乙戶iM包衣在pH5.5以上时是不溶的，这样与唾液接触时可以保持完整，而由于胺功能基的质子化在胃液中容易溶解，从而在胃中可以ayit也释放活性成分。但是，申请人发现，戶;f^共聚物不适于制itA人以w^者药学上可接受盐的形式存 5在的氧可酮直接压片的传统的包^^立剂，比如规定的用于纟激 疼痛的盐酸氧可酮。 据申请yU见察，这种粒剂的氧可酮含量随着时间的推移逐渐减少，原因是氧可酮p賴军为氧化副产品，比如氧可酮N—氧化物和氧吗啡酮。^^皮招可理论所束缚，人们相信EUDRAGIT E 100的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单元i:的叔胺氮原子可以与盐酸氧可酮铵基上的氢原子结合形皿键，其又可以 氧化反应。源于其它赋形剂或者 10活性成分的过氧化物和其它污染物，也容易导致氧^的^^P絲军。现在更可取的是，最终片剂在储存#^牛下尽可能长的时间里{呆持同样多的氧可酮。这样既可以保持较高的片剂药效，也可以使活性成分鹏产生的,军产物和杂质a4、。特别地，在8(TC干热剝牛下储存14天，更雌21说后，tt^保持至少大约90%的氧可酮，更{，至少大约95%的氧可酮。 15 氧可酮，例如，作为传统片齐赃商标Roxicodone⑧下以盐鹏i^虫销售，赫，与醋氨酚结合在商标Percoce顿下由ENDO PHARMACEUTICALS销售。然而，制备包括氧可酮和醋氨酚的口腔崩解片剂被证实很困难，原因是，已发现醋氨酚会通过直接地相互作用促进阿片制剂、比如氧可酮的分解，尤其是在潮湿的环境下或者在残留湿气存在下。 20 也已发现，当醋氨酚晶体与根据US2006/0134422制备的掩味粒剂中的盐酸氧可酮结合时，醋氨酚释放会变缓，进一步在口腔崩解片剂中分散。因此，将氧可酮与醋氨酚分离的标准方法可能延迟这两种活性药剂的释放，并且令人不快地延迟病人疼痛缓解的开始。对本专利技术来说，术语口腔崩解片剂是指一种片剂，其在口中一旦与唾 25液接触，以少于60秒，优选少于40秒的时间崩解或溶解，而形成易于吞咽的微粒。此处所述的崩解时间是指在片剂放到舌头的时刻和由片剂的崩解或溶解 产生的悬浮体被吞咽的对刻之间的时间。因此，依然需要不经过任何基本上降解，或者单独或者与醋氨酚结合的口 30腔崩解片剂，其中包括一种对过氧化物敏感的活性药剂、比如氧可酮。此外，依然需耍一种从口腔传送稳定形态的氧可酮到胃肠道的方法，从而 避免在口中过早释放。另外，'r^嬰提供一种既包含氧可酮又包含醋氨酚的口腔崩解片剂，其不 仅含有稳定的氣y]'酮，而且提供良好溶解率的醋氨酚，艮P，在pH1.2-6.8范围 5 内的任何pH条件下，少于10分钟就可从包含325mg的片剂中释放85%wt的 醋氮酚，15分钟可释放至少卯％的醋氨酚。也需要提供一种既包含氧可酮又 包含醋氨酚的口腔崩解片齐U，其对于包含10mg氧可酮和325mg醋氨酚的片剂， 醋氨酚的C,值在4.5-6.8ng/ml之间，并且醋氨酚在酸性pH 'F、比如在胃中 有快速溶解率。io因此，本专利技术的目的就是Jii共新的、會,解决±^需求的氧可酮剂型。专利技术m令人惊奇的是，已发现，当氧可酮按照配方制备成特殊的、任选包含在一种口腔 崩解片剂中的包衣粒剂时，氧可酮的,可以避免。此外，已经发现，只要mm酚和氧sis不在同样的粒剂中存在，氧可酮就可以与 15醋氨酚在一种单一的口腔崩解片剂中结合而不,。因而，本专利技术的第一个目的涉及包含中性芯的粒剂，该中性芯由氧可酮或它在药学上可接受的一种盐，和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包^iS—步由包含一种胃液可激七合物的底层进行包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基) 丙烯酸二烷基氨基酯单元的聚合物 聚物的掩*^皿行包衣。20 本专利技术的第二个目6勺涉及一种制备，粒剂的方法，其中在7jC醇介质中的氧可酮悬浮液被喷凃在中性芯上。本专利技术的第三个目的涉及口腔崩解片剂，包括(a)包括中性芯的粒剂，该中性 芯用氧可酮或它在药学上可接受的一种盐，和至少一种粘合剂进行包衣，所述 氧可酮包衣进一步由一种包含胃液可溶化合物的底层进行包衣；其中所述的底 25层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二^^ 烷基酯单元的聚合物#聚物， 和(b)至少一种崩解剂和至少一种可溶稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。根据第四个目的，本专利技术也涉及口腔崩解片剂，包括(a)包括中性芯的 粒剂，该中性芯用氧可酮或它在药学上可接受的一种盐，和至少一种粘合剂进 30行包衣，所述氧可酮包衣进一步由一种胃液可溶化合物的底层包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物^ 聚物的掩味包衣进行包衣，(b)醋氨酚，其不包含在氧可酮粒剂中，且可以任 选地进行包衣，和(C)至少一种崩解剂和至少一种稀释剂，其中所述崩解剂 包含交联聚乙烯吡咯烷酮。 5 本专利技术的第五个目的涉及制造所述片剂的方法，以及由此得到的片剂。该方法包括如下步骤(a) 向中性芯上喷涂氧可酮或它在药学上可接受的盐之一和至少 一种粘合剂在溶剂中的悬浮液，以得到丸芯；(b) 通过在其上喷涂一种胃液可溶化合物和溶剂的混合物而在所 10 述丸芯上涂敷底层，从而得到包衣丸芯；(C) 任选地干燥所述包衣丸芯；(d) 在所述包衣丸芯上涂敷一种包含一种带有(甲基)丙烯酸二烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含一种由氧可酮或它在药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂包衣的中性芯的粒剂，所述氧可酮包衣进一步由一种包含胃液可溶化合物的底层进行包衣，其中所述的底层进一步由一种包含带有（甲基）丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-4 60/821,4491、包含一种由氧可酮或它在药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂包衣的中性芯的粒剂，所述氧可酮包衣进一步由一种包含胃液可溶化合物的底层进行包衣，其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣。2、 根据丰又利要求i戶脱的米立剂，辦征在于，戶;f^^立齐ij包含盐酸氧可酮。3、 根据权利要求1或2戶腿的粒剂，其特征在于，戶腿胃液可激七合物和戶做 粘合齐吩别选自由以下化合物组成的组纤维素錢合物，比如羟丙基甲基纤维素、10羟丙基纤维素禾啦乙基纤维素丙烯酸聚合物；聚乙烯醇；褐藻酸或褐藻酸钠；淀粉 或预糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜尔胶；聚乙二醇，和它们的混合物和共聚物。4、 根据权利要求3臓的粒剂，辦征在于，臓胃液可靴合物是羟丙基甲 基纤维素。5、根据权利要求1至4中任一权利要求戶脱的粒剂，赚征在于，戶腿带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物^聚物是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲 基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物。6、根据权利要求1至5中任一权利要求戶腿的粒剂， 征在于，戶腿掩味包 衣也包含一种成孔剂。7、根据权利要求6戶腿的粒剂，期寺征在于，0Mi^孔剂是羟丙基甲基纤维素。8、 根据权利要求1至7中任一权利要求0M粒剂的制备方法，期寺征在于，将 氧可酮在水醇介质中的悬浮液喷凃至忡性芯上。9、 口腔崩解片剂包括(a)包含中性芯的粒剂，该中性芯用氧可酮或其药学上 可接受的盐之一和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由一种包25含胃液可溶化合物的底层进行包衣;其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲 基)丙烯酸二烷基錢烷基酯单元的聚合物鹏聚物，和任选的一种成 L剂的掩味包 衣进行包衣，和(b)至少一种崩解剂和至少一种稀释剂，其中所述崩解剂包 含交联聚乙烯吡咯垸酮。10、 根据权利要求9戶腿的口腔崩解片剂，其特征在于，戶脱片剂也包含一种抗 30氧化剂。11、 根据权利要求10戶服的口腔崩解片剂，辦征在于，戶舰的抗氧化剂是抗 坏血酸棕榈酸盐。12、 口腔崩解片剂包括(a)包含中性芯的粒剂，该中性芯用氧可酮或它在药 学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由包5含一种胃液可溶化合物的底层包衣;其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲 基)丙烯酸二烷基魏烷基酯单元的聚，戯聚物、和任选的一种成 L齐啲掩味包 衣进行包衣，(b)醋氨酚，其不包含在所述的粒剂中，和(c)至少一种崩解 剂和至少一种可...

【专利技术属性】
技术研发人员：笛蒂尔欧劳，
申请(专利权)人：爱的发，
类型：发明
国别省市：FR[法国]