包含二甲双胍和瑞格列奈的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，包括瑞格列奈，其结合二甲双胍或其盐， 为单位剂型形式，其中瑞格列奈的预制剂在与二甲双胍或其盐混合之前 具有与pH值无关的溶出特性和小于大约25％的相对湿度；和任选一种 或多种可药用赋形剂，还涉及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于瑞格列奈和二曱双胍或其盐的联合递送的单位剂量联合制剂。这类制剂可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)和 改善血糖控制。本专利技术还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类 联合制剂在NIDDM治疗中的用途。
技术介绍
糖尿病的特征在于糖尿病患者的受损葡萄糖代谢，其尤其表现为升 高的血糖水平。根源上的缺陷使糖尿病被分成两个主要类型在患者胰 腺中缺乏制造胰岛素的p-细胞时出现的1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿 病(IDDM)，和在除一系列其它异常外还具有受损的J3-细胞功能的患 者体内出现的2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。1型糖尿病患者目前用胰岛素治疗，而大部分2型糖尿病患者用刺 激(3-细胞功能的磺酰脲或用增强患者对胰岛素的组织敏感性的药剂或 用胰岛素治疗。在用于增强对胰岛素的组织敏感性的药剂中，二曱双胍 是代表性实例。瑞格列奈(PRANDIN⑧片剂或NOVONORM⑧片剂，Novo Nordisk ) 是促分泌素并引入市场以通过辅助身体释放更多胰岛素来治疗 NIDDM。但是，与一些其它促分泌素不同，PRANDIN⑧在饭前食用以助 于控制这些血糖水平最可能达到峰值的饭后血糖水平。在Physicians Desk Reference中关于PRANDIN⑧片剂的专论(PDR 2002,第2433页)描述了单独使用或在单独的任一化合物对患者控制不 佳的情况下与磺酰脲或双胍类如二曱双胍联合使用瑞格列奈。与单独使 用任一化合物相比，瑞格列奈与二曱双胍一起使用已经被证实在大鼠中 在控制NIDDM相关症状方面是增效的。WO 01/32158描述了二曱双胍与其它抗糖尿病药，如石黄酰脲联合用 于治疗患者的NIDDM。 WO 98/56378描述了单独^使用二曱双胍时控制 不佳的患者的NIDDM的新型治疗方案，包括二甲双胍和瑞格列奈一起 给药。US2003/0224046涉及短效口服低血糖生物活性剂如瑞4各列奈或那4格列萘与长效口服低血糖生物活性剂如二甲双胍的单位剂量联合组合物。对于单独使用二甲双胍或瑞格列奈时控制不佳的患者，可以以类似 市售各独立产品的方式由相同单位剂量制剂提供治疗量的二曱双胍和瑞格列奈的化学和物理稳定的剂型在临床实践中极其有益于NIDDM治 疗中的血糖控制。专利技术概述本专利技术涉及用于瑞格列奈和二曱双胍或其盐的联合递送的单位剂 量联合制剂。另一方面，本专利技术涉及包含二曱双胍或其盐和预制剂形式 的瑞格列奈的单位剂量制剂。这类制剂可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿 病(NIDDM)和改善血糖控制。本专利技术还涉及制备这类联合单位剂量制 剂的方法和这类l关合制剂在NIDDM治疗中的用途。在一个实施方案中，本专利技术涉及单位剂型形式药物组合物，包含与 二甲双胍或其盐结合的瑞格列奈，其中瑞格列奈的预制剂在与二甲双胍 或其盐混合之前具有与pH值无关的溶出特性和小于大约25%的相对湿 度；和任选一种或多种可药用赋形剂。在一个实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有小于20%的相对湿度。 在另一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有5-20%的相对湿度。 在另一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有7-17%的相对湿度。 在另一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有7-10%的相对湿度。 在一个实施方案中，瑞格列奈预制剂通过喷雾干燥获得且二甲双胍 是颗粒形式。在再一实施方案中，本专利技术涉及单位剂型形式的包含与二甲双胍结 合的瑞格列奈的药物组合物的制备方法，包括(a)制备具有与pH值无 关的溶出特性的包含瑞格列奈的瑞格列奈预制剂颗粒；(b )将该瑞格 列奈预制剂颗粒干燥至小于大约25%的相对湿度；(c)将来自(b)的 该瑞格列奈预制剂颗粒与二曱双胍或其盐和任选一种或多种可药用赋 形剂混合；和(d)将(c)的混合物加工成单位剂型。附图描述在附图中，附图说明图1显示了各组分的混合工艺的流程图。专利技术描述本专利技术涉及单位剂型制剂，其包含l)瑞格列奈和至少一种或多种可 药用赋形剂的预制剂，该预制剂在与二曱双胍混合之前具有与pH值无 关的溶出特性和小于大约25%的相对湿度，2)二甲双胍或其盐和3)任 选一种或多种可药用赋形剂。本文所用的术语预制剂、瑞格列奈预制剂或瑞格列奈的预制 剂是指瑞格列奈和至少 一种或多种可药用赋形剂的制剂。本文用于描述制剂的术语具有与pH值无关的溶出特性是指在pH 1.0-7.5的不同緩沖剂中在温和溶解试验条件(^50 rpm/桨)下测试时在 15分钟内释放出该制剂中的至少60%药物。在另一方面中，该与pH值 无关的溶出特性是指在pH 1.0-7.5的不同緩冲剂中在温和溶解试验条件 (S50rpm/桨)下测试时在15分钟内释放出该制剂中的至少65%药物。 在再一方面中，在pH 1.0-5.0的不同緩冲剂中在温和溶解试验条件(￡50 rpm/桨)下测试时在15分钟内释放出至少85%。术语混合以其普通含义使用并包括任何传统混合法，包括造粒。在本专利技术的 一 个方面中，该单位剂型制剂以与独立形式的独立出售 的这两种产品之一或两者(即，来自PRANDIN⑧片剂或NOVONORM 片剂(Novo Nordisk)等制剂的瑞格列奈，和来自GLYCOPHAGE⑧片剂 (Merck)等制剂的二曱双胍)类似或更快的速率从该单位剂量制剂中 释放出各药物。为了测定片剂的相似性，可以如相似性试验(f2-试验) (1997年8月25日.Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Products. Guidance for Industry )中所述比较本专利技术的单位剂型制剂和独 立产品的溶出特性。在本专利技术的另一方面中，本专利技术的单位剂型制剂是速释制剂。本文 所用的术语速释制剂是指表现出没有通过特殊制剂设计和/或制造方 法有意改性的活性物质释放的制剂。在本专利技术的单位剂型制剂的 一 个方 面中，在0.1NHC1中在温和溶解试-睑条件(S50rpm/桨)下测试时在15 分钟内释放出85%或更多药物。在本专利技术的另 一 方面中，本专利技术的单位剂型制剂在物理和化学是稳 定的。在加速以及持续几周的长期储存条件下测量片剂的稳定性。可以 在不同温度和湿度下进行实验。在本专利技术的另一方面中，本专利技术的单位剂型制剂是均匀的。在其具有^口Guidance for Industry, Powder Blends and Finished Dosage Units醫 Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, FDA, 2003年 10月中所述的活性成分均匀分布时，单位剂型是如本文所用的均匀 的。开发本文所述的制剂类型对制药科学家而言是特别的挑战，其中将 一种活性物质，低剂量低溶解度瑞格列奈均匀分散在另一活性物质，高 剂量高水溶性二甲双胍或其盐中，且其中这两种活性物质都以所需速率 释放。现在已经发现，通过使用具有与pH值无关的溶出特性的瑞格列奈 预制剂制备本专利技术的单位剂型制剂，可以获得以所需速率从中释放活性 物质的均匀稳定产品。还已经发现，瑞格列奈预制剂的相对湿度影响最终药物产品中瑞格 列奈的均匀性。在本专利技术的一个实施方案中，该瑞格列奈预制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
单位剂型形式的药物组合物，包含与二甲双胍或其盐结合的瑞格列奈，其中瑞格列奈的预制剂在与二甲双胍或其盐混合之前具有与ｐＨ值无关的溶出特性和小于大约２５％的相对湿度；和任选一种或多种可药用赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.29 EP 06121562.01.单位剂型形式的药物组合物，包含与二甲双胍或其盐结合的瑞格列奈，其中瑞格列奈的预制剂在与二甲双胍或其盐混合之前具有与pH值无关的溶出特性和小于大约25％的相对湿度；和任选一种或多种可药用赋形剂。2. 根据权利要求1的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂具有小于 20%的相对湿度。3. 根据权利要求2的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂具有 5-20%的相对湿度。4. 根据权利要求3的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂具有 7-17%的相对湿度。5. 根据权利要求4的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂具有 7-10%的相对湿度。6. 根据权利要求l-5任一项的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂 包含一种或多种选自增溶剂、粘合剂、碱性剂、溶剂和填料的可药用赋 形剂。7. 根据权利要求6的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂中的可药 用赋形剂是泊洛沙姆188、聚维酮K25、葡甲胺和纯净水。8. 根据权利要求l-7任一项的药物组合物，其中该二曱双胍或其盐 是二甲双胍颗粒形式。9. 根据权利要求l...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·霍加尔德，B·努德森，S·R·拉斯姆森，L·O·雅各布森，
申请(专利权)人：诺沃诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK