具有5-HT结合特性的喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X是键、 -CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-O-、 -OCH2CH2S(O)2-、-CH2NRCO-、-CH2NRCH2-、(a)、(b)、(c)、-NRS(O)2NR-、 -NHCHR-或-NRS(O)2-；且其中X可以以两种方向插入到式(I)中；Y是键、 -CHR-或-OCH2CH2-；R是氢或低级烷基；Ar1/Ar2相互独立地是芳基或 5-10元杂芳基，其任选被下列基团取代：低级烷基、低级烷氧基、低级卤 代烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低级烷基、3-10元环烷基、5-10 元杂环烷基、-CH2O(CH2)2O-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-S(O)2NHR。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明具有5-HT结合特性的喹啉衍生物 本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐， 其中 X是键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH20-、-CH2NR-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-O-、-OCH2CH2-、-S-、-SCH2-、-OCH2CH2S(O)-、-OCH2CH2S(O)2-、-CH2NRCO-、-CH2NRCH2-、 -NRS(O)2NR-、-NHCHR-、-NR-或-NRS(O)2-；且其中 X可以以两种方向插入到式(I)中； Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-； R是氢或低级烷基； Ar1/Ar2相互独立地是芳基或5-10元杂芳基，其任选被下列基团取代低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低级烷基、3-10元环烷基、5-10元杂环烷基、-CH2O(CH2)2O-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-S(O)2NHR。 式I化合物可以含有一些不对称碳原子。因此，本专利技术包括式I化合物的所有立体异构形式，包括各种单独的对映体和其混合物。 已经发现式I化合物对5-HT5A受体具有很好的活性。因此，本专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途，所述疾病为抑郁症(该术语包括双极抑郁、单极抑郁、有或无精神病特征、紧张性特征、忧郁性特征、反常特征或产后发病的单次或复发的严重抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、由包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或小产的一般医学病症引起的抑郁性疾病)、焦虑症(包括广泛性焦虑症和社交焦虑症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、精神病(包括精神分裂症、情感性分裂症、躁郁症(bipolar disease)、躁狂症、精神病性抑郁症和其它与妄想和幻想有关的精神病)、疼痛(特别指神经性疼痛))、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关性记忆损害)、进食行为紊乱(包括神经性(nervosa)和神经性暴食症)、性功能障碍、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停和嗜眠症)、药物滥用的戒断(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮 类、醇、咖啡因、苯环己哌啶和类苯环己哌啶化合物、阿片类如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺和苯丙胺相关的药物的滥用的戒断)、运动障碍如帕金森病、帕金森病痴呆、精神安定药诱发的帕金森病和迟发性运动障碍以及其它精神疾病和如肠易激综合征的胃肠疾病(WO2004/096771)。 神经递质5-羟基色胺(5-HT，5-羟色胺)在中枢神经系统和外周中调节许多生理和病理过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击行为、进食和抑郁(Hoyer等人，药理学综述(Pharmacol.Rev.)46，157-204，1994)。药理学鉴定和几种5-HT受体基因的分子克隆表明5-HT通过多样性的受体亚型介导它的各种生理作用。这些受体属于至少两个不同的蛋白质超家族配体门控离子通道受体(5-HT3)和G-蛋白偶联的7-跨膜受体(迄今为止克隆了13种不同受体)。此外，在G-蛋白偶联受体中，5-羟色胺通过多重信号传导机制发挥它的作用。 人5-HT5A(5-羟色胺受体)的克隆和鉴定在FEBS Letters，355，242-246(1994)中进行了描述。该受体的序列与任何先前已知的5-羟色胺受体的序列都不紧密相关，与人5-HT1B受体同源性最好，同源性为35％。上述序列编码预期的357个氨基酸的蛋白质，该蛋白质有七个推断的跨膜区，这与G-蛋白偶联受体的相一致。通过其在跨膜区V和VI之间含有一个内含子对该序列进行鉴定。最近用毛喉素刺激的cAMP的抑制证明了偶联至Gi/oα亚单位的机制，而且也提出了更复杂的G-蛋白介导的偶联机制的证据(Francken等人，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)361，299-309，1998；Noda等人，神经化学杂志(J.Neurochem.)84，222-232，2003)。此外，在WO 2004/096771中描述了化合物的用途，这些化合物对5-HT5A 5-羟色胺受体具有活性，可用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。 药理学和治疗学(Pharmacology & Therapeutics)，111，707-714(2006)描述了5-HT5A受体配体在治疗昼夜节律、睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症、认知障碍和自闭症中的潜在治疗用途。比较神经学杂志(Journal ofComparative Neurology)，476，316-329(2004)基于5-HT5A受体在大鼠脊髓中的分布模式提出，5-HT5A受体可能在中枢运动控制、伤害感受和自主功能例如应激诱导的尿失禁和过度活动性膀胱中起重要作用。 精神病研究杂志(Journal of Psychiatric Research)，38，371-376(2004)描述了5-HT5A基因在精神分裂症、更特别在发病后期的患者中有潜在重要作用的证据。 对于本专利技术，优选的适应征为治疗焦虑症、抑郁症、睡眠障碍和精神分裂症。 如本文所用，术语“低级烷基”指饱和的直链或支链的含有1-7个碳原子的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基为含有1-4个碳原子的基团。 术语“低级烷氧基”指其中烷基如上面所定义并且通过氧原子连接的基团。 术语“低级卤代烷氧基”指通过氧原子连接且被一个或多个卤素取代的C1-6-烷氧基基团。C1-6-卤代烷氧基的示例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基。优选的C1-6-卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。 术语“3-10元环烷基”指由一、二或三个碳环组成的单价饱和基团，其含有3-10个为环原子的碳原子，并且其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和多螺基团例如二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基或金刚烷基。 术语“5-10元杂环烷基”指由一、二或三个环组成且掺有一、二或三个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和基团。杂环烷基可以任选被1、2、3或4个取代基取代，除非另外特别说明，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。杂环基团的示例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂 基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、色满基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、二氧代硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、1-氧代-硫吗啉、1，1-二氧代-硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的酸加成盐，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｘ是键、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］Ｏ－、－ＣＨ↓［２］ＮＲ－、－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｏ－、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－Ｓ－、－ＳＣＨ↓［２］－、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）－、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＮＲＣＯ－、－ＣＨ↓［２］ＮＲＣＨ↓［２］－、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］ＮＲ－、－ＮＨＣＨＲ－、－ＮＲ－或－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－；且其中Ｘ可以以两种方向插入到式（Ⅰ）中；　Ｙ是键、－ＣＨＲ－或－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；　Ｒ是氢或低级烷基；　Ａｒ↑［１］／Ａｒ↑［２］相互独立地是芳基或５－１０元杂芳基，其任选被下列基团取代：低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素、－ＣＦ３、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＨ↓［２］Ｏ－低级烷基、３－１０元环烷基、５－１０元杂环烷基、－ＣＨ↓［２］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｏ－低级烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－低级烷基或－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨＲ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.28 EP 06121449.01.通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中X是键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-O-、-OCH2CH2-、-S-、-SCH2-、-OCH2CH2S(O)-、-OCH2CH2S(O)2-、-CH2NRCO-、-CH2NRCH2-、-NRS(O)2NR-、-NHCHR-、-NR-或-NRS(O)2-；且其中X可以以两种方向插入到式(I)中；Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-；R是氢或低级烷基；Ar1/Ar2相互独立地是芳基或5-10元杂芳基，其任选被下列基团取代低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低级烷基、3-10元环烷基、5-10元杂环烷基、-CH2O(CH2)2O-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-S(O)2NHR。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中X是键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、CH2S(O)2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-S-、-SCH2-、-NR-、NRCH2-或-NRS(O)2-；Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-；R是氢或低级烷基；Ar1/Ar2相互独立地是(i)由一个或多个稠合的环组成的单价环状芳香烃基团，其中至少一个环本质上是芳香性的，或(ii)包含1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的环状芳香烃基团，且其中(i)和(ii)任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低级烷基、-CH2O(CH2)2O-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-S(O)2NHR取代。3.根据权利要求2的化合物，其中(i)选自苯基和萘基，且(ii)选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噻唑基和异噁唑基。4.根据权利要求1的化合物，其中X是-CH2CH2-。5.根据权利要求4的化合物，其中所述化合物是(2-甲氧基-苄基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺、(2-甲氧基-苄基)-[5-(2-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺、(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺、(3-{2-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-乙基}-苯基)-甲醇、{5-[2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺、3-(2-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-乙基)-苯磺酰胺或(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺。6.根据权利要求1的化合物，其中X是-CH2NR-。7.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物是(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-3-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺、(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯基氨基甲基-喹啉-2-基)-胺或(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺。8.根据权利要求1的化合物，其中X是SCH2。9.根据权利要求8的化合物，其中所述化合物是(5-苄基硫烷基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺。10.根据权利要求1的化合物，其中X是-NR-。11.根据权利要求10的化合物，其中所述化合物是N5-(4-氟-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(4-氯-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺或N5-(6-氯-吡啶-3-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺。12.根据权利要求1的化合物，其中X是-NRCH2-。13.根据权利要求12的化合物，其中所述化合物是N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、N5-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、N2，N5-双-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、N5-苄基-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，5-二胺、N5-(2-甲氧基-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、N5-(4-氟-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、N5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺或3-({2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基氨基}-甲基)-苯磺酰胺。14.根据权利要求1的化合物，其中X是-NRS(O)2-。15.根据权利要求14的化合物，其中所述化合物是N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺、5-氯-噻吩-2-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺、6-氯-吡啶-3-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺、3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、4-氟-N-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、3-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、3，4-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺或3，5-二氟-N-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺。16.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是4-氟-N-[2-(2-甲基硫烷基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、[5-(2-苯亚磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺、[5-(2-苯磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺、3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、3，5-二氟-N-{2-[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(1H-吲哚-7-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、N2-(2，6-二甲氧基-苄基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、N5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-喹啉-2，5-二胺、N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、4-氟-N-[2-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、N2-(2，6-二甲氧基-苄基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、N2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(7-氟-1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、3，5-二氟-N-[2-(萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、3，5-二氟-N-[2-(茚满-4-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·科茨威斯基，C·雷默，L·斯杜沃德，J·威彻曼，T·沃尔特灵，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH