【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异噁唑并-哒嗪衍生物本专利技术涉及对GABA A α 5受体结合位点具有亲和性和选择性的异噁唑并-哒嗪衍 生物、它们的生产方法、含有它们的药用组合物以及它们作为药物的用途。本专利技术的活性化 合物可以用作认知增强剂或用于治疗认知性疾病如阿尔茨海默病。特别的是，本专利技术涉及式I的异噁唑并_哒嗪衍生物 其中R1-R5和X如权利要求1所定义。起主要抑制神经递质作用的受体Y-氨基丁酸(GABA)可以分为两个主要类别 (I)GABA A受体，它们是配体-门控离子通道超家族成员；和(2)GABA B受体，它们是G-蛋 白结合受体家族成员。GABA A受体复合物是膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，主要由α、β 和Y亚基组成。目前，总共有21个亚基的GABA A受体已经被克隆并定序。构建重组体GABAA受 体需要三种类型的亚基(α、β和Y)，所述受体与获自哺乳动物脑细胞的天然GABAA受体 在生物化学、电生理学和药理学功能方面最为相似。强有力的证据表明，苯并二氮杂革结合 位点位于α和Y亚基之间。在重组体GABA A受体中，α 1 β 2 γ 2能够模拟常规I型BzR 亚型的多种作用，而...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐：＊＊＊Ⅰ其中：Ｘ为Ｏ或ＮＨ；Ｒ↑［１］为苯基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个任选被１、２或３个卤素所取代；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－４］烷基、Ｈ或Ｃ↓［１－４］卤代烷基；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立为：Ｈ，Ｃ↓［１－７］烷基，任选被一或多个卤素、氰基或羟基取代，Ｃ↓［１－７］烷氧基，任选被一或多个卤素取代，ＣＮ，卤素，ＮＯ↓［２］，－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［ａ］，其中Ｒ↑［ａ］为羟基、Ｃ↓［１－７］烷氧基、Ｃ↓［１－７］烷基、苯氧基或苯基，－ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，其中Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自彼此独立为：氢，Ｃ↓［１－７］烷基，－Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－７...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-12-4 07122293.9式I化合物或其可药用盐其中X为O或NH；R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个任选被1、2或3个卤素所取代；R2为C1-4烷基、H或C1-4卤代烷基；R3、R4和R5各自独立为H，C1-7烷基，任选被一或多个卤素、氰基或羟基取代，C1-7烷氧基，任选被一或多个卤素取代，CN，卤素，NO2，-C(O)-Ra，其中Ra为羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基，-NRbRc，其中Rb和Rc各自彼此独立为氢，C1-7烷基，-C(O)C1-7烷基，任选被一或多个卤素取代，-C(O)(CH2)m-O-C1-7烷基，其中m为0、1、2、3、4、5或6，-C(O)C(O)OC1-7-烷基，-C(O)CH2C(O)OC1-7-烷基，-C(O)Ri，其中Ri为苯基或5-6元杂芳基，每一个任选被一或多个E取代，-C(O)-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，-C(O)-Rii，其中Rii为3-7元杂环基，任选被一或多个A取代，3-7元杂环基，任选被一或多个A取代，5-或6-元杂芳基，任选被一或多个E取代，-C(O)-NRdRe，其中Rd和Re各自彼此独立为H，C1-7烷基，任选被一或多个卤素、羟基或氰基取代，-(CH2)t-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，并且t为0、1、2、3或4，-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u为2、3、4、5或6，-(CH2)x-杂环基，其中x为0、1、2、3或4，并且其中杂环基任选被一或多个A取代，Rd和Re与它们结合的氮一起形成杂环基，任选被一或多个A取代，或者R3与相邻的哒嗪-氮一起形成具有两个其它环氮原子的5-元捏合的芳族环，所述捏合的环任选被Rf取代，其中Rf为C1-7-烷基、-C(O)OC1-7烷基、-C(O)C1-7烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，它们每一个任选被一或多个E取代，A为羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN，B为卤素、羟基、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，E为卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基。FPA00001140244400011.tif2.权利要求1的化合物，其中R4和R5各自彼此独立为H或(V7烷基。3.权利要求1或2的化合物，其中R3为 H,Ci_7烷基，任选被一或多个卤素、氰基或羟基取代，Ci_7烷氧基，任选被一或多个卤素取代，卤素，-C(0)-Ra，其中Ra为羟基或Ci_7烷氧基、(V7烷基， -NRbfT，其中Rb和各自彼此独立为 氢，Ci-j焼基，-C (0) Ci_7烷基，任选被一或多个卤素取代， -c (0) (CH2) m-0-Cn 烷基，其中 m 为 0 或 1， -C(0)C(0) OCh-烷基， -C (0) CH2C (0) OCh-烷基，-C(0)Ri，其中炉为苯基、呋喃基、异噁唑基，它们每一个任选被一或多个E取代，-c (0) -c3_7环烷基，任选被一或多个B取代，-以0)-1^，其中R为四氢吡喃基，任选被一或多个A取代，吡咯烷基或吗啉基，每一个任选被一或多个A取代，吡唑基，任选被一或多个E取代，-C (0) -NRdR%其中Rd和Re各自彼此独立为H,Ci_7烷基，任选被一或多个卤素或羟基取代，-(CH2) t-c3_7环烷基，任选被一或多个B取代，并且t为0或1，-(CHA-O-Ch 烷基，四氢吡喃基，任选被一或多个A取代，Rd和IT与它们结合的氮一起形成吗啉基、硫代吗啉基，每一个任选被一或多个A取代，或者R3与相邻的哒嗪-氮一起形成具有两个其它环氮原子的5-元捏合的芳族环，所述捏合 的环任选被Rf取代，其中Rf为(V7-烷基、-C (0) OCh烷基或呋喃基，A为羟基、氧代、烷基、(V7烷氧基、卤代烷基、(V7羟基烷基、卤素或CN， B为卤素、羟基、CN、Ci_4烷基或Ci_4卤代烷基，E为卤素、CN、N02、羟基、Ci_7烷基、Ci_7烷氧基、Ci_7卤代烷基、Ci_7羟基烷基、Ci_7氰基烷 基、Ci_7卤代烷氧基或c3_7环烷基。4.权利要求1、2或3的式I化合物或其可药用盐 其中X为0或NH ；R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个任选被卤素取代；R2为H或(V4烷基；R4为H或(V7烷基；R5为H或(V7烷基；R3 为 H，Ci-j焼基，烷氧基， 卤素，-C (0) -Ra，其中Ra为羟基、(V7烷氧基， -NRbfT，其中Rb和各自彼此独立为 氢，Ci-j焼基，-C (0) Ci_7烷基，任选被一或多个卤素取代， -c (0) (CH2) m-0-Cn 烷基，其中 m 为 0 或 1， -C(0)C(0) OCh-烷基， -c (0) CH2C (0) OCh-烷基，-C(0)Ri，其中炉为苯基或5-6元杂芳基，每一个任选被1个E取代，-C(0)-C3_7 环烷基；-以0)-1^，其中R为3-7元杂环基，3-7元杂环基，任选被1个A取代，5-或6-元杂芳基，-C (0) -NRdR%其中Rd和Re各自彼此独立为 H,Ci_7烷基，任选被一或多个卤素或羟基取代， -(CH2) t-C3_7环烷基，其中t为0、1， HO-Ch烷基，其中u为2， -杂环基，Rd和R6与它们结合的氮一起形成杂环基，或者R3与相邻的哒嗪-氮一起形成具有两个其它环氮原子的5-元捏合的芳族环，所述捏合 的环任选被Rf取代，其中Rf为(V7-烷基、-C (0) OCh烷基或5-或6-元杂芳基， A为氧代，E为 Ci-7焼基。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，3-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯，6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)_酰胺，6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺， 6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺， 6- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺， 6- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1- 二甲基-乙 基)_酰胺，3-甲氧基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪， 6- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺， N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-乙酰胺， N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-异丁酰胺， 环丙烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺， 环丁烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺， 四氢-吡喃-4-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺，1-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吡咯烷-2-酮， N-[6- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-草酸甲酯， N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺， 呋喃-2-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺， 异噁唑-5-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺， [6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-氨基甲酸乙酯，4-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吗啉， 甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-胺， 二甲基-[6- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-...
【专利技术属性】
技术研发人员：B布特尔曼，R雅各布劳特恩，H柯纳斯特，A托马斯，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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