靶向外周苯二氮卓受体的氟化配体制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的含氟化合物，这些化合物可以用于诊断或治疗哺乳动物以外周苯二氮卓受体密度异常为特征的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及放射标记的和非放射标记的杂环化合物，该化合物与外周苯二氮 卓受体结合且用于这类受体的成像和提供伴随PBR受体的病症的治疗。
技术介绍
外周苯二氮卓受体，通常也指外周苯二氮卓的结合位点，线粒体的苯二氮卓 受体或o-3-受体，它们与中枢苯二氮卓受体在药理学，亚细胞区域和结构需求上 有很大区别。外周苯二氮卓受体主要存在于外周器官中，例如肾、心脏、肾上腺 皮质、睾丸、卵巢、血浆(血小板)以及神经胶质细胞和脑嗅球中。已经有报道 称外周苯二氮卓受体的密度在肿瘤中相比在相应正常组织中更高，例如乳腺癌、 前列腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌和结肠癌。最近，相比正常腹侧或背外侧前列腺， 在Dunning大鼠的前列腺肿瘤中已经报道了高浓度的外周苯二氮卓受体。外周苯二氮卓受体与线粒体外膜伴随(但不是唯一地)出现在许多组织中， 其中它们通过激素和药物调节，且反映情绪应急和高血压的作用。已经研究脑中 外周苯二氮卓受体作为神经变性和炎症的标记，包括亨延顿舞蹈病、阿耳茨海默 病、多发性硬化症、焦虑、应激、情绪紊乱、认知缺损、中风和脑缺血。外周苯 二氮卓受体还涉及细胞凋亡的过程。PBR配体本身调节各种细胞过程，包括亚铁血红素运输、胆固醇和类固醇合 成、编程性细胞死亡和钙运输等等。它们还涉及细胞的增殖和分化。一些配体种类已经显示出与外周苯二氮卓受体的高亲和结合性，研究最广泛 的是苯二氮卓Ro 5-4864 (7-氯-5-(4-氯苯基)-l,3-二氯-l-甲基-2H-l,4-苯二氮卓-2-酮) 和异喹啉PK-11195 (l-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(l-甲基丙基)-3-异喹啉酰胺)。这些用 UC， 14C和3H标记的配体通过体内和体外的方式用来绘制外周苯二氮卓受体在人 脑和心脏的分布。在包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾上腺癌、脑癌和结肠癌 的各种肿瘤细胞中，已经报道[SH]PK-11195的摄取增高。使用合适水平的放射性 同位素，如碳-11、氟-18和碘-123/124的放射性标记首先可以用于诊断这些肿瘤， 然后可以用治疗剂量治疗它们(例如，使用1231、 1251或1311)。此外，最近的研究 揭示了一些结合区域的存在，在不同器官和物种中这些结合区域对异喹啉和苯二 氮卓受体的亲和力不同。已经报道了具有抗焦虑、催眠、抗惊厥、止痛和其它性能的各种2-芳基取代 的咪唑并[l,2-a]吡啶苯二氮卓和芳基-卩比唑并嘧啶(AlmiranteL.等人，J Oze肌 12 122-126 (1969); Langer S.Z.等人，i^ar附aco/.历oc/zem' 5Wav. 29 763-766(1988); Langer S. Z.等人，P/wraraco/wyc/nW;; 23 103-107 (1990); Bourguignon， J-J. ， Endogenous and Synthetic Ligands of Mitochondrial Benzodiazepine Receptors: Structure Affinity Relationships in Giesen-Grouse， E. ed.尸en》/zera/ SewzoWazep/we Academic Press, London (1993))。例如，报道123I标记的6-甲基-2-(4'-碘苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-3-(N,N-二甲基)-乙酰胺作为示踪物， 使用SPECT研究外 周苯二氮卓受体(Katsifis A.等人，乂丄W. Comp. i W/印/za，.40 620-622 (1997》。在公布的国际申请WO 99/51594中，已发现某些具有负电性取代基，特别是 卤素的2-(碘苯基)-咪唑并[l,2-a]吡啶在吡啶环上显示出对外周苯二氮卓受体的强 结合性，对中枢苯二氮卓受体的结合要弱很多。本专利技术涉及用作PBR药剂的一类含氟化合物，该化合物治疗各种疾病，例如 神经炎症、神经变性、中风、编程性细胞死亡和其它疾病。本专利技术还涉及用PET 放射性核素18F标记的化合物，其使用正电子发射断层摄影术用于PET显影。适 当地，本专利技术的放射性标记化合物临床上用于PET扫描，例如检测那些外周苯二 氮卓受体高密度表达的癌症，和/或检测，或非侵入诊断神经变性疾病。本专利技术化 合物还用于治疗特征在于外周苯二氮卓受体密度异常的疾病，例如神经变性疾病 和肿瘤。本专利技术还涉及含氟化合物的中间体。其中，D、 G和L独立地选自CH、 C或N，且J和M独立地选自C或N条件是J 和M中至少一个是C，其中D、 G、 M、 J和L中至少两个是N;X选自O、 NH、 (CH2)n或S;Y不存在，或选自O、 NH、 (CH2)n或S;Z选自NR4R2或芳基；Rj和R2独立地选自氢、d-Cu)垸基、C2-do烯基、C2-do炔基、芳基或杂 芳基，其分别可以任选被一个或多个下列取代基取代卤素和CVC6垸基；或者Ri和R2，与它们相连接的氮一起形成具有3至7元的杂环，其任选被一个或多个下列取代基取代卤素和CVQ烷基；R3选自卤素、CrCu)垸基或O-(CrCu)烷基)，其中d-Cuj垸基任选被取代； E是芳基或杂芳基，其中每个基团任选被一个或多个氟取代基，或一个或多个 下列取代基取代C广C6垸基、C2-do烯基、C2-do块基、Qd-do烷基、QC2-C10
技术实现思路
本专利技术第一方面提供式(I)的含氟化合物:烯基、QC2-do炔基、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，其可以任选被一个或多个氟取代基取代，且其中p、 q和r独立地是l至3的整数，且其中Q选自NH、 O或S;m是0至3的数字(例如0、 1、 2或3)，其中如果m是2或3， 113基团可 以相同或可以不同；n是l至4的数字，例如l、 2、 3或4 (其中X中的n可以与Y中的n相同 或不同)；条件是R3是氟取代基，或 基团E包含氟取代基，或基团Z包含氟取代基，条件是E不是4-氟苯基。 进一步的条件可以是E不是-PhF。本专利技术提供了式(I)的含氟化合物，其中D、 G和L独立地选自CH、 C或N，且J和M独立地选自C或N条件是J 和M中至少一个是C，其中D、 G、 M、 J和L中至少两个是N; X独立地选自0、 NH、 (CH2)n或S; Y不存在，或独立地选自0、 NH或(CH2)n、或S; Z选自NRiR2或芳基；Ri和R2独立地选自氢、d-do垸基、C2-Cu)烯基、C2-do炔基、芳基或杂 芳基，其分别可以任选被一个或多个下列取代基取代卤素和CrC6垸基；或者Ri和R2，与它们相连接的氮一起形成具有3至7元的杂环，其任选被一个或多个下列取代基取代卤素和Q-C6垸基； R3选自卤素或Crdo烷基；E是芳基或杂芳基，其可以任选被一个或多个氟取代基，或一个或多个下列取 代基取代CrC6垸基、C2-do烯基、C2-do炔基、Qd-do垸基、QC2-Cu)烯基、QC2-do炔基、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，其么、另ij可 以任选被一个或多个氟取代基取代，且其中p、 q和r是l至3的整数，且其本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的含氟化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，　Ｄ、Ｇ和Ｌ独立地选自：ＣＨ、Ｃ或Ｎ，且Ｊ和Ｍ独立地选自Ｃ或Ｎ条件是Ｊ和Ｍ中至少一个是Ｃ，其中Ｄ、Ｇ、Ｍ、Ｊ和Ｌ中至少两个是Ｎ；　Ｘ选自：Ｏ、ＮＨ、（ＣＨ↓［２］）↓［ ｎ］或Ｓ；　Ｙ不存在，或选自：Ｏ、ＮＨ或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］、或Ｓ；　Ｚ选自：ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］或芳基；　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］ －Ｃ↓［１０］炔基、芳基或杂芳基，其分别任选被一个或多个下列取代基取代：卤素和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］，与它们相连接的氮一起形成具有３至７元的杂环，其任选被一个或多个下列取代基取代：卤素和Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］烷基；　Ｒ↓［３］选自：卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基或Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基），其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基任选被取代；　Ｅ是芳基或杂芳基，其中每个基团任选被一个或多个氟取代基，或一个或多个下列取代 基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、ＱＣ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、ＱＣ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、ＱＣ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｑ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｑ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＣＨ↓［３］或Ｑ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｑ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｑ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＣＨ↓［３］，其分别可以任选被一个或多个氟取代基取代，且其中ｐ、ｑ和ｒ独立地是１至３的整数，且其中Ｑ选自：ＮＨ、Ｏ或Ｓ；　ｍ是 ０至３的数字；　ｎ是１至４的数字，其中Ｘ中的ｎ可以与Ｙ中的ｎ相同或不同；　条件是Ｒ↓［３］是氟取代基，或　基团Ｅ包含氟取代基，或　基团Ｚ包含氟取代基，进一步的条件是Ｅ不是４－氟苯基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AU 2006-8-24 2006904617;AU 2006-12-22 20069072881、式(I)的含氟化合物其中，D、G和L独立地选自CH、C或N，且J和M独立地选自C或N条件是J和M中至少一个是C，其中D、G、M、J和L中至少两个是N；X选自O、NH、(CH2)n或S；Y不存在，或选自O、NH或(CH2)n、或S；Z选自NR1R2或芳基；R1和R2独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基或杂芳基，其分别任选被一个或多个下列取代基取代卤素和C1-C6烷基；或者R1和R2，与它们相连接的氮一起形成具有3至7元的杂环，其任选被一个或多个下列取代基取代卤素和C1-C6烷基；R3选自卤素、C1-C10烷基或O-(C1-C10烷基)，其中C1-C10烷基任选被取代；E是芳基或杂芳基，其中每个基团任选被一个或多个氟取代基，或一个或多个下列取代基取代C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、QC1-C10烷基、QC2-C10烯基、QC2-C10炔基、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，其分别可以任选被一个或多个氟取代基取代，且其中p、q和r独立地是1至3的整数，且其中Q选自NH、O或S；m是0至3的数字；n是1至4的数字，其中X中的n可以与Y中的n相同或不同；条件是R3是氟取代基，或基团E包含氟取代基，或基团Z包含氟取代基，进一步的条件是E不是4-氟苯基。2、 根据权利要求1所述的化合物，其中E是被18F或19F取代的芳基或杂芳基。3、 根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3是为，或，的氟取代基，或基团E包含为WF或F的氟取代基或其组合，或基团Z包含为19F或18F的氟取代基或其组合，条件是E不是-PhR2c4、根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中Q是氧-5、根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中m是l或2，且n是l或6、根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中p是l或2， q和r是l: 且Q是氧。7、根据权利要求1至6任一项所述的化合物， M和L是N， D和G是CH且J是C，或 D、 M和L是N， J是C且G是CH;或 D、 J和L是N， M是C且G是CH。其中8、 根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其中R3与碳原子相连。9、 根据权利要求1至8任一项所述的化合物，其中R3是氯或甲基或氟且m 是1或2。10、 根据权利要求1至9任一项所述的化合物，其中 Y不存在且X是(CH2)n，其中n是l或2，或 X和Y独立地选自NH或CH2，或Y是(CH2)n且X是NH，其中n是l或2。11、 根据权利要求1至10任一项所述的化合物，其中R!和R2独立地选自 氢、C,-Q垸基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基且其中Ri和R2与它们相连接的 氮一起形成具有4至6元的杂环，其中d-C6垸基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪 基或杂环任选被一至三个氟取代基取代。12、根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氯，m是l或2， E是氟吡啶基、氟嘧啶基或氟哒嗪基，Z是NR!R2， R！和R2选自d-C6烷基或苯基，Y不存在，且X是(CH2)n，其中n是l或2;或R3是氯，m是1或2， E是18氟吡啶基，18氟嘧啶基或18氟哒嗪基，Z是NR!R2， 其中R,和R2选自d-C6垸基或苯基，Y不存在，且X是(CH2),、，其中n是1或 2，或R3是氯，m是1或2， E是19氟吡啶基，19氟嘧啶基或19氟哒嗪基，Z是NR4R2，其中R!和R2选自CrC6垸基或苯基，Y不存在，且X是(CH2)n，其中n是l或 2，或R3是氯，m是l或2， E是被d-C6烷氧基取代的苯基，Z是NRiR2，其中R！是C-C6垸基且R2是氟吡啶基或氟苯基，或R3是氯，m是l或2， E是被d-C6垸氧基取代的苯基，Z是NR4R2，其中R,是CrC6垸基且R2是's氟吡啶基或氟苯基，或R3是氯，m是l或2， E是被d-C6烷氧基取代的苯基，Z是NR2，其中R！是(^-(:6烷基且112是19氟吡啶基或19氟苯基，或R3是F， m是1且E是被CrC6垸基或d-C6垸氧基取代的苯基，或 R3是F， m是l且E是被d-C6垸基或d-C6烷氧基取代的苯基，或 R3是F， m是l且E是被d-C3烷氧基或d-C6烷基取代的苯基，或垸氧基或Ci陽C6院基，R3是CrC6垸基或氯，m是l或2， Y不存在，X是(CH2)n，其中n是l或2，且E是与一个或多个d-C6烷氧基相连的苯基，所述d-C6烷氧基包含一个或多个氟取代基，或R3是d-C6烷基或氯，m是1或2且E是与一个或多个CrC6烷氧基相连的苯 基，所述CrC6烷氧基包含一至三个氟取代基，或R3是甲基或氯，m是1或2且E是与一个或多个d-C6烷氧基相连的苯基， 所述CVC6垸氧基包含一个或多个氟取代基，或R3是甲基或氯，m是1或2且E是与一个或多个CrC6烷氧基相连的苯基， 所述CVC6垸氧基包含一至三个氟取代基，或R3是甲基或氯，m是1或2且E是与d-C6垸氧基相连的苯基，所述d-C6 烷氧基包含单个氟取代基(^F或F)，或R3是甲基或氯，m是l或2且E是与下式的垸氧基相连的苯基-0(CH2)nF， 其中n是1至4的数字，或者R3是甲基或氯，m是1或2且E是与下式的烷氧基相连的苯基 -0(CH2)n18F，其中n是l至4的数字，或R3是氯或C,-C6烷基，m是l或2， G是CH， D是CH， M是N， J是C， L 是N， Y不存在，X是CH2或CH2CH2， Z是NRiR2，其中Rj和R2独立选自氢、 吡啶基、苯基、d-C4烷基，或R,和R2与它们相连接的氮原子一起形成吡咯垸环， 且E是被式-0(CH2)nF的单个取代基取代的苯基，其中n是l至4的数字，或R3是氯或C,-C6垸基，m是l或2， G是CH， D是CH， M是N， J是C， L 是N， Y不存在，X是CH2或CH2CH2， Z是NR4R2，其中R4和R2独立选自氢、 吡啶基、苯基、d-C4烷基，或Ri和R2与它们相连接的氮原子一起形成吡咯浣环， 且E是被式-0(CH2)^F的单个取代基取代的苯基，其中n是1至4的数字，或R3是甲基，m是l或2， G是CH， D是N， M是C， J是N， L是N, Y不存在，X是CH2或CH2CH2， Z是NRiR2，其中R！和112独立地是d-C6垸基，且 E是被式-0(CH2)nF的单个取代基取代的苯基，其中n是l至4的数字，或R3是氟，m是l， G是CH， D是N， M是N， J是C， L是N， Y不存在，X 是CH2， Z是NR,R2，其中&和R2独立地是d-C4烷基，且E是被Ci-C3垸氧基或Q-C6垸基取代的苯基， R3是氟，m是1， G是CH， D是N， M是N， J是C， L是N, Y是NH， X 是CH2或CH2CH2， Z是苯基，且E是被一个或两个d-C6垸基取代的苯基，或R3是氯，m是l或2， G是CH， D是CH， M是N， J是C， L是N， Y不存 在，X是CH2或CH2CH2， Z是NR,R2，其中和R2独立选自氢、苯基或d-C4 烷基，且E是氟吡啶、氟哒嗪或氟嘧啶，或R3是氯，m是l或2， G是CH， D是CH， M是N， J是C， L是N， Y不存...

【专利技术属性】
技术研发人员：A卡齐法斯，CJR富克斯，TQ彭，ID格雷古里奇，MFPS马特纳，
申请(专利权)人：澳大利亚核科学技术组织，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]