用于医疗器械的可生物吸收聚合物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种生物可降解的生物相容性无毒聚合物组合物，它包括一种基质材料以及一种共聚物或三聚物添加剂，所述基质材料例如可结晶的聚合物、共聚物或三聚物。本发明专利技术还提供了由该组合物制备的医疗器械。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
在本专利技术的实施方案中公开了 一种新的聚合物组合物，它包括一种基 质材料以及一种聚合物或共聚物或三聚物添加剂，所述基质材料包括一种 或多种可生物吸收的聚合物、共聚物或三聚物。具体而言，当这种新的组 合物被用于制造植入物时，容许发生一种软，，降解机理，从而使得该组分 聚合物的降解对周围组织的伤害较小。
技术介绍
发现使用金属支撑管(stenting)中 一个长期的问题是位于血管中 的支架会形成瘢痕组织包被层，即所谓的再狭窄过程。此外，金属或聚 合物非可吸收的支架会阻止血管管腔重塑和扩张。已尝试多种方法来避 免或愈合组织损伤以及降低免疫反应的补体激活。而且，在植入物和/ 或其组分材料降解后需要降低炎症应答以及降低发生创伤的可能性。发 现想要的改善目标为需要提高用于植入——特别是血管中植入——的 医疗器械的形状和结构的柔性。多种市售可生物吸收聚合物中包括聚-a-酯(例如丙交酯(即L-丙 交酯和D，L-丙交酯))和乙交酯、聚酯醚(即聚二噁烷酮)以及聚碳酸 酯(即乙交酯或丙交酯-共-碳酸亚丙酯(Tri-methylene-carbonate ))以 及基于酪氨酸的聚碳酸酯。正在开发可市售的特别是用于不同的给药模 式的许多其它的可生物吸收聚合物，所述聚合物包括聚乙二醇-共-丙交 酯、聚酐、聚原酸酯、聚酯-酰胺或氰基丙烯酸酯。6本专利技术的专利技术人已认识到需要开发一种相容性的共混聚合物用于植入物，例如支架和血管合成植入物；所述共混聚合物在该医疗器械体 内使用时可向基质聚合物提供一种韧化机制。他们已假设韧化机制可通 过赋予基质聚合物额外的分子自由体积以促进充分的分子运动来使得 在生理条件下——尤其是当将其它分子作用力(molecular strain )赋予 该植入物时——>发生重结晶而净皮实施。他们已建立理论i人为，增加的分 子自由体积也可提高水吸收的速率从而增加塑化效果以及提高本体降 解动力学。参引文献参引2003年8月19日授权的美国专利6, 607， 548B2(InionLtd)， 该文献公开了多种使用 一种基于乳酸或乙醇酸的聚合物或共聚物与一 种或多种共聚物添加剂共混而制得的组合物是可生物相容的且可生物 再吸收的。据称根据该548专利公开内容制得的植入物为可冷弯曲(cold bendable)且无裂紋或破裂。还参引EP 0401844，其公开了 一种聚L-丙 交酯与聚L-DL-丙交酯的混合物。还参引美国专利5，317，064,其公开 了多种聚丙交酯立体复合组合物。
技术实现思路
本专利技术提供了这样一种新的聚合物组合物，该组合物可在体内进行 软，，降解从而使得降解时对周围组织友好(例如更少的炎症应答以及使得 植入物降解时创伤的可能降低)。该聚合物组合物包括一种基质材料以及 一种共聚物或三聚物添加剂；所述基质材料如可生物吸收聚合物、共聚物 或三聚物，根据它们在体内进行水解和/或酶促降解和吸收的能力进行选 择。所述新的聚合物组合物可包括一种共混聚合物，该共混物被优化以 获得提高的亲水性从而减少补体激活并尽可能减小或避免调理作用(见 Dong and Feng, J of Biomedical Materials Research part A DOI 10.1002, 2006)。为了改善亲水性，可配制所述新的聚合物组合物以提供增加的 分子自由体积，使得水的吸收以及水吸收的速率提高，从而增加塑化效 果以及提高本体降解动力学。附加的分子自由体积也可用于促进充分的 分子运动来使得在生理条件下——尤其是当将组合物上的作用力产生其它的分子作用力时——发生重结晶。在一个实施方案中，提供了这样一种包括一种生物可降解支架的聚 合物/共混聚合物植入物，该支架显示出巻曲地固定在载体系统上的柔 性并在植入体内后显示出由于聚合物/共混聚合物结晶而引起的弹性支 撑力。该植入物可包括，例如具有可安装于器官空间——例如血管系统， 包括心血管系统——中的结构的管形可膨胀的支架。所述支架可具有平 衡了弹性、刚性和柔性的机械性能。在一个实施方案中，聚合物组合物和/或制剂含有一种作为基质的诸如聚(L-丙交酯)和/或聚(D-丙交酯)的聚合物或者其共聚物。对 于共聚物组合物，该共聚物可以嵌段共聚物的形式或以嵌段的无规 共聚物的形式合成。可选择共聚物的丙交酯链长度以使其充分长足以结 晶。为了例如提高降解动力学而缩短的降解时间可通过使用较低分子量 组合物和/或更具亲水性或可能进行水解链断裂的基质聚合物来获得。任选地，所述实施方案组合物包括改性共聚物，其可被混合以连接 基质聚合物；所述改性共聚物包括例如聚L(或D)-丙交酯-共-碳酸亚丙 酯或聚L(或D)-丙交酯-共-s-己内酯。在所述共聚物改性的共聚物实施 方案中，该组合物使得可产生这样的晶体结构，即该晶体结构可提高医 疗器械的机械性能、提高加工条件以及提供交联部分——例如作用力导 致的热交联——结晶的可能。改性的聚合物或共聚物也可用于提高降解 动力学，例如用一个s-己内酯共聚物部分，其中己内酯仍为无定形的， 而所得部分更易水解。在另一个实施方案的组合物中，基质共聚物包括L-丙交酯/D-丙交 酯，其中一个链部分足够长并且空间上不受阻，从而与另一个丙交酯的 部分结晶。任选的与基质共聚物共聚的单体包括尺寸较小的部分，例如 乙交酯、聚乙二醇(PEG)或单曱氧基封端的PEG(PEG-MME)。在另一个实施方案中，可包括PEG共聚物，例如PEG部分约1。/。 的AB 二嵌段或ABA三嵌段，可在维持丙交酯的机械性能的情况下使 用(见Enderlie and Buchholz SFB May 2006 )。 PEG或PEG隱MME共 聚物的引入也可用于促进药物附着到聚合物上，例如与药物洗脱医疗器 械连接。本专利技术实施方案中的亲水组合物想要容许适于一种软或非常緩 慢的降解机理，从而使得降解进行时对周围组织友好(植入物降解时炎8症应答更少以及使创伤的可能降低)。选择一种用于基质聚合物或添加剂 或两者的具有提高的亲水性能的聚合物或共聚物，从而使得该共混聚合 物可减少补体激活并尽可能减小或避免调理作用。在一个实施方案的组合物中，选择聚合物以提供外消旋物或立体复 合物晶体结构。例如，共聚物可以一个足以形成外消旋晶体结构的比例含有D-丙交酯和L-丙交酯。由所述聚合物组合物制得的支架可通过在吵j定向和结晶来提高机械性能。更具体而言，所述实施方案中的管状支架 可在被巻曲到一个载体/植入器械上后于成更陡角度的曲折支柱处进行 外消旋物结晶，同时在别处仍然保持基本无定形的基质。当管形支架包 括箍结构时，可制备所述聚合物以能够在移植期间于正交展开延伸环或 箍结构中结晶，对断裂产生强的抗性。在另一个实施方案中，促进基质聚合物(如聚L-丙交酯或聚D-丙 交酯)与分别具有相同的丙交酯部分的改性共聚物(如LPLA-TMC或 DPLA-TMC )之间的交联部分结晶。聚合物实施方案的组合物也可被改性以赋予医疗器械特定的功能。 因此，该聚合物可含有药物形式或其它药剂形式的填充剂，例如内源酶 的小分子抑制剂、不透射线标记物(粉末或其它合适的微粒)以及其它 因子。本专利技术的组合物可包括药剂如他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司 (sirolimus)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可结晶的可生物吸收聚合物组合物，包括：一种选自聚（Ｌ－丙交酯）部分和／或聚（Ｄ－丙交酯）部分以及／或者其嵌段共聚物或嵌段无规共聚物的基质聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-20 60/807,932;US 2006-10-20 60/862,4331. 一种可结晶的可生物吸收聚合物组合物，包括一种选自聚(L-丙交酯)部分和/或聚(D-丙交酯)部分以及/或者其嵌段共聚物或嵌段无规共聚物的基质聚合物。2. 权利要求1的可结晶的可生物吸收聚合物组合物，还包括一种连 有改性共聚物的基质聚合物，该基质聚合物包括聚(L-丙交酯)部分和/ 或聚(D-丙交酯)部分；所述改性共聚物包括嵌段共聚物形式或嵌段无 规共聚物形式的聚(L-丙交酯-共-碳酸亚丙酯)或聚(D-丙交酯-共-碳酸 亚丙酯)和(L-丙交酯-共-s-己内酯)或聚(D-丙交酯-共-s-己内酯)，其 中丙交酯链长度足以使得进行交联部分结晶。3. 权利要求1的可结晶的可生物吸收聚合物组合物，其中该聚合物 组合物熔体在聚L和聚D丙交酯部分之间形成丙交酯外消旋物立体复 合物晶体结构。4. 权利要求1的可结晶的可生物吸收聚合物组合物，其中该聚合物 组合物熔体通过以下部分形成丙交酯外消旋物立体复合物晶体结构，所 述部分包括连有聚(L-丙交酯-共-碳酸亚丙酯)或聚(L-丙交酯-共《-己内酯) 的聚L-丙交酯与聚D-丙交酯；连有聚(L-丙交酯-共-碳酸亚丙酯)或聚(L-丙交酯-共-s-己内酯) 的聚D-丙交酯；连有聚(D-丙交酯-共-碳酸亚丙酯)或聚(L-丙交酯-共-s-己内酯) 的聚L-丙交酯；连有聚(D-丙交酉旨-共-碳酸亚丙酯)或聚(L-丙交酯-共-s-己内酯) 的聚L-丙交酯与聚D-丙交酯；连有(聚D-丙交酯-共-碳酸亚丙酯)或聚(L-丙交酯-共《-己内酯) 的聚L-丙交酯-共-PEG;以及连有聚(L-丙交酯-共-碳酸亚丙酯)或聚(L-丙交酯-共《-己内酯) 的聚D-丙交酯-共-PEG。5. 权利要求1的可结晶的可生物吸收聚合物组合物，其中所述基质 聚合物以重量计占该组合物的约70%至约85%、或约70%至约80%。6. 权利要求1的可结晶的可生物吸收聚合物组合物，其中所述基质聚合物的70重量％为聚L-丙交酯且30重量％为改性共聚物聚L-丙交酯-共-TMC。7. 权利要求1的可结晶的可生物吸收聚合物组合物，其中所述改性 共聚物不高于该组合物的约40%。8. 权利要求1的可结晶的可生物吸收聚合物组合物，其中该组合物 的残留单体浓度小于0.5%或优选小于0.3%。9. 一种可生物吸收的支架聚合物，包括一种可结晶的组合物，该组 合物包括一种连有改性共聚物的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的基质聚合 物；所述改性共聚物包括嵌段共聚物形式或嵌段无规共聚物形式的聚L(或D)-丙交酯-共-碳酸亚丙酯或聚L (或D)-丙交酯-共-s-己内酯，其 中丙交酯链长度足以进行交联部分结晶。10. 权利要求9的可生物吸收的支架聚合物，其中所述基质聚合物以 重量计占该组合物的约60%至约90%、或约70%至约80%。11. 权利要求9的可生物吸收的支架聚合物，其中所述基质聚合物的 70重量％为聚L-丙交酯且30重量％为改性共聚物聚L-丙交酯-共-TMC。12. 权利要求9的可生物吸收的支架聚合物，其中所述改性共聚物不 高于该组合物的约40%。13. 权利要求9的可生物吸收的支架聚合物，其中该組合物的残留单 体浓度小于0.5%或优选小于0.3%。14. 权利要求9的可生物吸收的支架聚合物，其中该組合物被制备成 在结构上可在聚合物基质内包含或结...

【专利技术属性】
技术研发人员：GL萨奇尔，RJ科顿，
申请(专利权)人：奥巴斯尼茨医学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]