苯并[1,2,3]噻二嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的新的苯并［１，２，３］噻二嗪－１，１－二氧化物衍生物，包含这类化合物的药剂及其在药物中的用途。通式（Ⅰ）的苯并［１，２，３］噻二嗪－１，１－二氧化物衍生物适合于预防或治疗中枢神经系统疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式(I)的新的苯并[1， 2, 3]噻二嗪-1， 1-二氧化物衍 生物，包含该衍生物的药剂，其制备方法和所述的新化合物在药物中 的用途。更具体地说，本专利技术涉及通式(I)的苯并[1， 2， 3]噻二唤-1， 1-二氧 化物衍生物R'和R2独立地表示氢，具有l-4个碳原子的直链或支链烷基；R3， R4， R5和W独立地表示氢，卣素，具有l-4个碳原子的直链 或支链烷基或包含具有1 — 4个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基。 本专利技术的
技术介绍
已经在1917年首次在通过使2-氰基-苯磺酰氯与肼反应进行闭环 而生成4-肼基-取代的苯并[1，2， 3]噢二溱-1，1-二氧化物时制备了苯 并[l，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物环系(E. Schrader， J. Prakt. Chem. 1918， 96, 180-185.)(反应方案1)。从现有技术的状态中得知了制备利尿药4-肼基-苯并[1， 2， 3]噻 二唤-1， l-二氧化物衍生物的类似方法(P. Schmidt, K. Eichenberger: M. Wilhelm， Helv. Chim. Acta 1962， 45， 996-999.)。可以通过从邻 一 甲酰基-苯磺酸钠开始的两种方法制备未取代的苯 并[l， 2， 3]噻二噪_1， l-二氧化物结构单元(J. F. King, A. Hawson， D.其中:M. Deaken， J. Komery， J. C. S. Chem. Comm. 1969， 33-34; J. F. King, A. H. Huston, J. Komery， D. M. Deaken， D. R. K. Harding, Can. J. Chem 1971， 49， 936-942)。在反应方案2中显示了这两种 反应途径。第 一种方法包括使邻-甲酰基-苯磺酸钠与亚硫酰氯反应并且使由 此得到的邻-甲酰基-苯磺酰氯与肼反应，导致形成苯并[1，2， 3]瘗二溱 -l，l-二氧化物。按照第二种方法，使邻-甲酰基-苯磺酸钠与肼反应并且使由此得 到的酰肼在有五氯化磷或磷酰氯和肼存在下进行闭环而得到苯并 [1，2，3]噻二溱-1,1-二氧化物。根据现有技术的状态从邻-氨基-二苯甲酮开始制备4-苯基-苯并 [1， 2， 3]噻二嗪-1,1-二氧化物衍生物。将邻-氨基-二苯甲酮转化成重 氮盐，随后通过使该重氮盐与二氧化硫在有铜(I)-盐存在下反应转化 成相应的磺基氯。随后使用上述两种方法之一将磺基氯转化成4-苯基 -苯并[1，2，3]瘗二溱-1，1-二氧化物(J. B. Wright, J. Het. Chem 1968, 5， 453- 459)。在美国专利US3， 407， 197中披露了某些4-苯基取代的苯并[1， 2， 3] 噻二漆-1 ， 1-二氧化物衍生物。在该专利中披露的化合物表现出消毒 剂、杀虫剂和除草剂作用。在美国专利US3， 407，198中披露了 2-烷基化苯并[1，2， 3]噻二溱 -l，l-二氧化物衍生物，请求保护它们在中枢神经系统中发挥作用。然 而，该专利未披露有关所述作用的具体内容。在反应方案3中显示了 制备这些化合物的反应方案。根据现有技术的状态，披露了表现出利尿作用的4-苯基苯并 [1， 2， 3]噻二嗪-1， 1-二氧化物衍生物(0. B. T. Nielsen, C. K. Nielsen, P. W. Feit， J. Med. Chem. 1973， 16， (10); 1170-1177.)。 主要按照上述Wright-过程制备所述化合物。在反应方案4中显示了 反应途径。公布的国际专利申请W0 99/67240披露了在2位上被苯并[1， 2， 3〗噢二溱-1， 1-二氧化物衍生物取代的抗生素碳青霉烯衍生物。由于经济-工艺的研发和相应的社会变迁明显增加，所以文明人经历了许多压力来源。作为接触不同压力来源的结果，属于焦虑症类的疾病或病症可能越来越频繁发生。焦虑是可能同样因精神病、用药情况、创伤或外科手术等导致的中枢神经系统来源的特征症状。最常见的情况是通过给予属于苯二氮杂革类的药物，例如地西泮、chlorodiazepoxide、阿普唾仑来治疗焦 虑。尽管存在几种可利用于治疗焦虑症类的药物活性组分，但是这类 活性组分表现出几种有关患者生活质量的不需要的副作用。此外，就 中枢神经系统的几种疾病而言，治疗方法为联合疗法。因此，对研发 表现出抗焦虑活性的新的药物活性组分存在持续的需求。我们的研究-研发目标在于研发适用于药剂的新的药物活性组分， 所述的药剂用于治疗或预防属于如下组中的疾病、病症或疾患焦虑 症，包括一般焦虑症，惊恐障碍，广场恐怖症，社交恐怖症，其它类 型的恐怖症，创伤后应激障碍和那些伴随有焦虑症状的中枢神经系统 疾病。通过本专利技术解决了上述目的。 专利技术详述本专利技术的基础在于如下令人意外的认识 通式(I)的化合物，其中Ri和R2独立地表示氢、含1-4个碳原子的直链或支链烷基；R3， R4， R5和R6各自表示氢，卣素，具有l-4个碳原子的直链或支链烷基 或包含具有1 - 4个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基；该化合物表现出显著的抗焦虑作用且由此这些化合物适合于治疗 或预防属于如下组中的疾病或疾患焦虑症，包括一般焦虑症，惊恐 障碍，广场恐怖症，社交恐怖症，其它类型的恐怖症，创伤后应激障 碍。此外，通式(I)的化合物用于治疗或预防那些中枢神经系统疾病， 这些疾病涉及如下症状或以此表现出来焦虑，包括注意缺陷多动症，食欲减退，食欲亢进，强迫性障碍，强制性障碍和性功能紊乱。式(I) 的化合物为新的。通式(I)的苯并[1， 2， 3]噻二嗪-1， 1-二氧化物衍生物的抗焦虑作 用尤其令人意外，因为它无法产生与从现有技术中得知的类似的4-苯 基苯并[l， 2， 3]噻二溱-1， 1-二氧化物衍生物的利尿药、杀虫剂或除草 剂作用。尽管在现有技术中披露了某些有代表性的4-苯基苯并[1， 2， 3] ,1-二氧化物在中枢神经系统中具有活性，但是现有技术未披 露有关所述活性类型和强度的特征的具体数据。本专利技术的第一个方面提供了新的式(I)的苯并[1，2，3]噻二嗪 -l，l-二氧化物衍生物，其中W和R2各自表示氢、含l-4个碳原子的直链或支链烷基；R3， R4， 115和116独立地表示氢，卣素，直链或支链烷基或包含具有l-4个碳原 子的直链或支链烷基的烷氧基。在本说明书中，表述闺素，，意旨氟，溴，碘或氯。将表述含 1 - 4个碳原子的直链或支链烷基理解为具有1 - 4个碳原子的饱和烃 基，例如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，仲-丁基，异丁基。表述含1 - 4个碳原子的烷氧基的含义为相当于上述定义的包 含1 - 4个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基。本专利技术的另一个方面提供了制备通式(I)的化合物的方法。可以按照从现有技术中得知的方法制备通式(I)的那些有代表性 的化合物，其中Ri表示氢且R2， R3, R4， R5, W的含义如上述所定义。可以通过下列步骤制备通式(I)的化合物，其中R'为氢且R2， R3， R4， R5， W的含义如上述所定义以通式(II)的化合物为原本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的苯并［１，２，３］噻二嗪－１，１－二氧化物衍生物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自表示氢或含１－４个碳原子的直链或支链烷基；　Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自表示氢 、卤素、具有１－４个碳原子的直链或支链烷基或包含具有１－４个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】HU 2006-8-16 P0600650;HU 2007-8-2 P07005041.通式(I)的苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物其中R1和R2各自表示氢或含1-4个碳原子的直链或支链烷基；R3，R4，R5和R6各自表示氢、卤素、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或包含具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基。2. 7， 8-二氯-4-曱基苯并[1， 2， 3]噻二嗪-1， l-二氧化物。3. 7， 8-二氯-4， 5-二甲基苯并[1， 2， 3]噻二嗪-l， l-二氧化物。4. 2， 4-二甲基-7-氯苯并[1， 2， 3]噻二嗪-1, l-二氧化物。5. 2， 4-二乙基-7， 8-二氯苯并[1， 2， 3]噻二溱-l， l-二氧化物。6. 制备苯并[l，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物衍生物的方法，其中 W和R2各自表示氢或具有l-4个碳原子的直链或支链烷基；R3， R4， W和116表示氢、卣素、具有1 - 4个碳原子的直链或支链烷基或包含具 有1 - 4个碳原子的支链或直链烷基的烷氧基，该方法包括a)为了制备通式(I)的化合物，其中W为氢，R2, R3， R4, R5和 W如权利要求l中所定义，使通式(II)的2-酰基苯磺酰氯衍生物<formula>formula see original document page 2</formula>其中R2， R3, R4， R5和W的含义如上所述，与肼衍生物，优选与乙酰基-肼反应并且使由此获得的产物与强 酸，优选与盐酸反应；或b)为了制备通式(I)的化合物，其中！^为氢，R2， R3， R4， r和 116的含义如权利要求1中所定义，使式(III)的2-酰基-苯磺酰氯衍生 物<formula>formula see original document page 3</formula>其中R2， R3， R4， R5和I^的含义如上述所定义， 与肼f汴生物反应；或c) 为了制备通式(I)的化合物，其中Ri和R6表示氢，且R2， R3， R4, 115的含义如权利要求1中所定义，使苯并[l，2，3]瘗二溱-l，l-二 氧化物衍生物，其中R'表示氢，W为卣素，优选氯且R2， R3， W和R5 的含义如上所迷，与烷基锂反应并且通过使所述化合物与水反应转化由此获得的金 属-有机化合物；或d) 为了制备通式(I)的苯并[1， 2， 3]瘗二溱-1， 1-二氧化物衍生 物，其中R'表示具有l-4个碳原子的直链或支链烷基，且R2， R3， R4， R5, 116的含义如权利要求1中所定义，使通式(I)的苯并[1，2，3]瘗二 溱-l，l-二氧化物衍生物，其中R'表示氬，R2， R3， R4, R5和W的含义 如上述所定义，与烷基卣化物反应。7. 权利要求6的变化形式d)的方法，包括使用烷基氯、烷基溴 或烷基碘作为烷基卣化物。8....

【专利技术属性】
技术研发人员：M波尔斯毛考伊，G卢卡奇，G考普什，I高恰伊，G希米洛，G莱沃伊，T梅泽伊，M韦格，S凯尔泰斯，J鲍尔科齐，C莱韦莱基，LG哈尔申，
申请(专利权)人：埃吉斯药物股份公开有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]