本发明专利技术涉及抑制肿瘤细胞生长用于治疗癌症的蛋白酶体抑制剂与
具有针对I类和IIB类组蛋白脱乙酰酶的组合活性的组蛋白脱乙酰酶抑
制剂的组合。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有针对I类和IIB类组蛋白脱乙酰酶的组合活性的 组蛋白脱乙酰酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂的组合本专利技术涉及具有针对I类和II类组蛋白脱乙酰酶的组合活性的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。其涉及包含它们的组合和组合物，以及 它们作为药物的用途，例如用作抑制诸如淋巴瘤和白血病的血液系统肿 瘤的药物。HDAC酶家族以它们首先被鉴定的底物，即核组蛋白进行了命名。 组蛋白(H2A、 H2B、 H3和H4)形成八聚体复合体，DNA螺旋围绕其 缠绕以建立凝聚染色质结构。组蛋白的乙酰化状态处于动态平衡，该平 衡由乙酰化的组蛋白乙酰化酶(HAT)和负责组蛋白尾部脱乙酰化作用 的HDAC支配。HDAC酶的抑制作用促进核小体组蛋白尾部的乙酰化， 促进染色质结构更强的转录活性，其随后导致参与例如细胞增殖、凋亡 和分化的细胞过程的基因表达改变。近年来，鉴定了越来越多其它的非 组蛋白HDAC底物。在白血病和淋巴瘤的特异形式例如急性早幼粒细胞白血病(APL)、 非何杰金淋巴瘤和急性髓细胞样白血病(AML)中观察到向下调控的和 不断的HDAC募集和致癌转录因子。随着疾病从恶性损伤和分化良好的 雄激素敏感的前列腺癌向表型去分化的雄激素不敏感的前列腺癌进展， 在前列腺癌细胞中观察到在蛋白水平下HDAC1向上调控。另外，在大 多数的人结肠癌外植体中发现增加的HDAC2表达，这是由抑癌基因结 肠腺瘤息肉病(APC)的损失引起的。与癌症中HDAC/HAT活性平4纤一致，已经证实HDAC抑制剂在体 外广镨人肺瘤细胞系中诱导细胞周期阻滞、终末分化和/或凋亡，抑制血 管发生以及在棵小鼠的人异种移植模型中显示体内抗肿瘤活性。HDAC家族的酶通常分为3类即I类、II类和III类。目前在临床 发展中只有I类和II类主要被暗示介导HDAC抑制剂的作用。已经证实包括HDAC家族成员1-3和8的I类HDACs对肿瘤细胞 增殖是重要的。在多种利用I类HDACs沉默特异性启动子的转录因子中，最熟知 的实例是核激素受体类，在没有它们的配体时其只连接HDAC3,并因此保持转录沉默状态。复合体以配体依赖性方式解离，例如，通过类视 黄醇、雌激素、雄激素等等，导致基因表达和分化。另一个重要的实例是周期蛋白依赖性激酶抑制因子p2iwan'一的HDACl-依赖性沉默。与亲 代HCT-116细胞相比，在p2iwa^^缺失细胞中显示对HDAC抑制剂曲 古抑菌素A (TSA)耐药性6-倍的增长的研究证实了 p2iw咸叫4秀导在 HDAC抑制剂的抗增殖作用中的重要作用。另外，与真正的抑癌基因不 同，p2ran'—在肿瘤细胞中无所不在，并被HDAC抑制剂诱导。组蛋白不是I类HDAC的唯一底物。例如，HDAC l-3脱乙酰酶抑 癌基因p53, p53因此被泛素化并降解。因为p53是有效的抑癌基因， 包括细胞周期阻滞和凋亡，保持该蛋白的低水平对使肿瘤细胞存活和增 殖失控是重要的。II类HDAC可以分为2个亚类包含HDAC4、 5、 7、 9和HDAC9 剪接变体MITR的IIa类。包含HDAC6和HDAC10的IIB类，它们都具 有重复的HDAC域。IIa类HDACs不具有内在的组蛋白脱乙酰酶活性， 但由于他们与1类HDAC复合体和转录因子/DNA复合体连接，其能作 为桥接因子调控基因表达。作为IIB类的一员，HDAC6由于净皮鉴定为Hsp90脱乙酰酶而受到关 注。现已证实HDAC抑制剂LAQ824和LBH589诱导Hsp90脱乙酰化， 而trapoxin和丁酸钠不会。Hsp90脱乙酰酶导致Hsp90相关的前存活和 前增殖客户蛋白降解。重要的实例包括Her-2、 Bcr-Abl、糖皮质激素受 体、FLT-3突变体、c-Raf和Akt。除Hsp90外，HDAC60也介导微管蛋 白脱乙酰化，其导致在应激条件下微管去稳定化。HDAC6的特异性小分子抑制剂tubacin引起a-微管蛋白超乙酰化以 及减少细胞细胞运动性而不影响细胞周期进展的事实进一步证实了 HDAC6的生物学作用。仅抑制HDAC6的a-微管蛋白脱乙酰酶域的 Tubacin仅引起HSP90乙酰化的微d、增加。一致地，发现HDAC6对MCF-7乳腺癌细胞的雌二醇-刺激细胞迁 移是重要的。最后，HDAC6在错折叠蛋白的细胞管理和从细胞质清除这些蛋白 中起到重要作用。由于HDAC在它们表达或活性水平下调控大量的细胞周期调控蛋 白，HDAC抑制剂的抗增殖作用不能与单 一 的作用机制相关。HDAC抑制在抗癌治疗中具有特别的前景，而对生长抑制、分化和凋亡中涉及的 多种途径的协调作用在治疗不同病症例如肺瘤形成和生长中可能是有利的。这些年来，已经证实HDAC不但在癌症发生中起到重要作用，在许 多非恶性分化过程中也起到重要作用。这对于IIa类4、 5、 7和9是最 明显的。例如，已经证实HDAC7在T细胞的胸腺成熟中发挥重要作用， 而HDAC4涉及软骨细胞肥大和软骨内骨化的调控。但是，更多的关注 聚焦于IIa类HDAC在肌肉分化中的作用。由于作为肌细胞增强因子2 (MEF2)的转录共抑制因子，HDAC4、 5、 7和9全都抑制肌细胞(肌 肉细胞)的分化。HDAC抑制剂最常见的毒性是轻度至中度的骨髓抑制。另外，在许 多临床试验中出现以恶心/呕吐、疲劳和腹渴为特征的副作用。在2003年9月18日出版的EP1485365公开了 HDAC抑制剂 R306465。在2006年2月2日出版的WO2006/010750描述了具有下列马库式 结构的化合物，其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异 构体形式的制剂、制剂和药学性质，其中n、 m、 R1、 R2、 R3、 X和Y具有如所述说明书中定义的含义。然而HDAC抑制剂治疗的潜力超出了单一药物应用。HDAC抑制剂影响的分子途径使其成为组合研究有前景的候选者。存在对具有针对I类和IIB类HDAC的组合活性的抑制剂的需要，考虑到疗效和/或毒性其能够提供临床优势。其单独或与其他治疗药物组合。蛋白酶体抑制也代表了近来癌症治疗中重要的发展策略。蛋白酶体 是存在于所有细胞中的多酶复合体，其在涉及细胞周期调控的蛋白降解中发挥作用。许多重要的调控蛋白，包括p53、细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶p21wafl'p在泛素-蛋白酶体途径调控的细胞周期中暂时降解。这些蛋白有序的降解对细胞经历细胞周期和有丝分裂是必需的。进一步地，泛素-蛋白酶体途径对转录调控是必需的。EP788360、 EP1312609、 EP1627880、 US6066730和US6083903公开了用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯(peptide boronic ester)和酸化合物。化合物N-吡。秦羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸(PS-341，现称为硼替佐米(bortezomib)或Velcade (Millenium))在人肿瘤异种移植才莫型中具有抗肿瘤活性并已在患有复发难治性多发性骨髓瘤的病人的治疗中获得认可，目前其正处于包括血液癌症和固体瘤的其它适应症的临床试验中。硼替佐米通过引起错折叠和其他损伤蛋白的聚集诱导细胞死亡，从而激活凋亡的线粒体途径，例如通过Bax-或活性氧簇依赖性机制。硼替佐米会引起泛素结合蛋白多价螯合形成称为聚集体的本文档来自技高网...
【技术保护点】
蛋白酶体抑制剂和式（Ⅰ）的组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其药学上可接受的酸或碱加成盐和立体化学异构形式的组合， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［４］选自氢或卤素。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.15 EP 06120726.2;2007.5.3 US 60/915,8951.蛋白酶体抑制剂和式(I)的组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其药学上可接受的酸或碱加成盐和立体化学异构形式的组合，其中R4选自氢或卤素。1.蛋白酶体抑制剂和式(I)的组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其药学上 可接受的酸或碱加成盐和立体化学异构形式的组合，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R选自氢或卤素。2.权利要求1所述的组合，其中式(I)的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 选自化合物la、化合物30和化合物39<table>table see original document page 2</column></row><table>3.权利要求1或2所述的组合，其中式(I)的组蛋白脱乙酰酶抑 制剂是化合物la ( JNJ26481585 )4. 权利要求l-3任一项所述的组合，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼 替佐米。5. 权利要求l-4任一项所述的组合，其为包含蛋白酶体抑制剂和式 (I)的组蛋白脱乙酰酶抑制剂以及一种或多种药物载体的药物组合物的形式。6. 权利要求5所述的组合，其是用于同时、分别或相继使用。7. 权利要求l-5任一项所述的组合，其是用于医学治疗。8. 权利要求1-5任一项所述的组合在制备用于抑制肿瘤细胞生长的 药物中的用途。9. 组蛋白脱乙酰酶抑制剂单独或与蛋白酶体抑制剂的组合在制备 用于治疗急性淋巴细胞白血病、...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·阿茨，P·W·J·赫尔曼斯，M·M·F·贾尼科特，M·J·帕格，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE
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