药物载体制造技术

本文公开了包含阳离子聚合物载体、靶向剂和治疗剂的组合物。该治疗剂可以具有诸如抑制靶器官或靶组织内的纤维化或抑制癌细胞生长的治疗活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开了涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学及医学领域的组合物 及方法。特别地，本文所公开的实施方式涉及将活性剂递送至细胞的组合物和方法，并涉及 该组合物治疗和减轻特征为纤维化的疾病和病症的用途。相关技术描述纤维化或体内过度纤维结缔组织的发展与多数疾病和病症有关，例如肝纤维化、 胰纤维化、声带瘢痕和各种形式的癌症。已经尝试各种方法来抑制器官或组织的纤维化。一种方法是抑制一种或多种星状 细胞的活化，其中这类细胞活化的特征是细胞外基质(ECM)生成的增多。其他方法可以涉 及抑制胶原蛋白的生成，例如促进胶原蛋白的降解或控制胶原蛋白的代谢。然而，靶向需要 抑制纤维化的特定器官或组织可能是困难的。专利技术概述本文所述的一些实施方式涉及可以包含阳离子聚合物载体的治疗组合物；与该阳 离子聚合物载体操作地相关联的靶向剂，其中该靶向剂包括类视黄醇；以及与该阳离子聚 合物载体操作地相关联的治疗剂，其中该治疗剂在被递送至靶器官或靶组织时表现出治疗 活性，并且其中所述治疗活性选自抑制靶器官或靶组织内的纤维化和抑制靶器官或靶组织 内癌细胞的生长。一些实施方式涉及本文所述的治疗组合物，该治疗组合物还包含选自药物可接受 的赋形剂和稀释剂中的至少一种。一些实施方式提供了用于治疗至少部分地特征为异常纤维化的疾病状态的方法， 该方法包括向需要本文所述的治疗组合物的个体给予治疗有效量的本文所述的治疗组合 物。其他实施方式提供了本文所述的治疗组合物用于治疗至少部分地特征为异常纤 维化的疾病状态的用途。仍然其他实施方式提供用于治疗至少部分地特征为异常纤维化的疾病状态的本 文所述的治疗组合物。这些及其他实施方式在下文中有更详细地描述。附图简述附图说明图1示出制备修饰的视黄醇的反应方案。图2示出制备包含聚-L-赖氨酸和视黄酸的阳离子聚合物载体的反应方案。图3示出制备包含支化聚乙烯亚胺(polyethylenimine)和修饰的视黄醇化合物 的阳离子聚合物载体的反应方案。图4示出SiRNA进入原代肝星状细胞的细胞摄取。 图5是柱状图，其显示用单独的siRNA、水溶性可降解交联阳离子聚合物+siRNA或 者水溶性可降解交联阳离子聚合物+视黄醇+siRNA处理后，原代肝星状细胞(HSC)的细胞 存活力。图6是柱状图，其显示用单独的siRNA、阳离子聚合物+siRNA或者阳离子聚合物+ 视黄醇+siRNA处理后，热休克蛋白(HSP-47)mRNA的相对百分比。图7和8是柱状图，其显示用阳离子聚合物或者阳离子聚合物+siRNA处理后，热 休克蛋白(HSP-47)mRNA的相对百分比。图9示出LD50确定的结果。图10示出溶血测定的结果。专利技术详述除非另外说明，本文所用的所有技术和科学的术语与本领域普通技术人员之一通 常理解的意义相同。本文所引用的所有专利、申请、公开申请和其他出版物以引用的方式全 部并入本文。在对本文的术语有多种定义的情况下，除非另有规定，否则采用本章节中那些定义。本文所用的术语“阳离子聚合物载体”是指可以与一种或多种试剂操作地相关联 的带有正电荷的聚合物(例如，均聚物或共聚物)。阳离子聚合物载体促进一种或多种与其 操作地相关联的试剂从身体的一部分运送至靶细胞或靶组织和/或进入靶细胞或靶组织。 本领域技术人员将理解，在确定聚合物载体的电荷时，任何与该聚合物载体操作地相关联 的靶向剂和/或治疗剂不被认为是阳离子聚合物载体的一部分。换言之，在确定聚合物载 体带正电荷时，任何与该聚合物载体操作地相关联的靶向剂和/或治疗剂所带的任何电荷 都被忽略。“微粒”是指在所有维度上，大小为约IOOnm至约IOOOnm的颗粒。微粒可以具有任 何形状和任何形态。“纳米颗粒”是指在所有维度上，大小为约IOOnm至约Inm的颗粒。纳米颗粒可以 具有任何形状和任何形态。纳米颗粒的实例包括纳米粉末、纳米簇、纳米晶体、纳米球、纳米 纤维和纳米管。术语“靶向剂”是指对特定的靶器官或靶组织表现出选择性的化合物。靶向剂能 够指导与其操作地相关联的组合物到达特定的靶器官或靶组织。靶向剂可以与至少一种阳 离子聚合物载体和/或其他试剂操作地相关联。“视黄醇”是由以头-尾相接的方式连接的四个类异戊二烯单元组成的化合物类型Φ Wj^W ,JALG. P. Moss,Biochemical Nomenclature andRelated Documents ( 统命名及相关文件)，”2nd Ed(第二版).Portland Press,pp. 247-251(1992). “维生素 A，， 是定性地表现出视黄醇生物活性的类视黄醇的通用描述符。如本文所用的，类视黄醇是指 天然和合成的类视黄醇，其包括第一代、第二代和第三代类视黄醇。天然存在的类视黄醇的 实例包括但不限于(1) 11顺式_视黄醛、(2)全反式视黄醇、(3)棕榈酸视黄酯、(4)全反 式视黄酸和(5)13-顺式视黄酸。此外，术语“类视黄醇”包括视黄醇、视黄醛和视黄酸。术语“治疗”是指疾病或疾病状态的任何不期望的病征或症状的任何程度的减轻、 预防或抑制。这些不期望的病征可以包括使个体的良好状态或外观的整体感觉恶化的那些 病征。这个术语并非必须意味着疾病或疾病状态的完全治愈或消失。“治疗剂”是指在以治 疗有效量向哺乳动物给药时，向该哺乳动物提供治疗益处的化合物。本文中，治疗剂可以指 药物。本领域技术人员应当理解，术语“治疗剂”并不限于得到监管机构批准的药物。“治 疗剂”可以与至少一种脂质体载体和/或其他试剂操作地相关联。“纤维化”在本文中以其普通含义使用，并且指在器官或组织中，作为修复或反应 过程的一部分的纤维瘢痕样结缔组织的发展。“异常纤维化”是指在器官或组织中，纤维瘢 痕样结缔组织发展到损害该器官或组织的功能的程度。如本文所用的，“连接物(linker) ”和“连接基团”是指一个或多个原子，其将一种 化学部分连接到另一种化学部分。连接基团的实例包括相对低分子量的基团，如酰胺、酯、 碳酸酯和醚；以及较高分子量的连接基团，如聚乙二醇(PEG)。当至少两个分子是“操作地相关联”时，这表示分子之间存在电子相互作用。这类 相互作用可以采取化学键的形式，其包括但不限于共价键、极性共价键、离子键、静电缔合、 配位共价键、芳香键、氢键、偶极或范德华相互作用。本领域的普通技术人员理解，这些相互 作用的相对强度可以变化很大。如本文所用的，“Cm至Cn”，其中“m”和“η”为整数，是指烷基、烯基或炔基中的碳原 子数目或者环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基(heteroalicyclyl)的环中 的碳原子数目。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳 基的环或杂脂环基的环可以含有“m”至“η”个碳原子，包括“m”和“η”个碳原子。因此，例 如C1至C4烷基”是指含有1至4个碳的所有烷基，S卩，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH (CH3)-和(CH3) 3C-。如果对于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔 基、芳基、杂芳基或杂脂环基，没有指明“m”和“n”，则采用这些定义中所述的最大范围。如本文所用的，“本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗组合物，包含：阳离子聚合物载体；与所述阳离子聚合物载体操作地相关联的靶向剂，其中所述靶向剂包括类视黄醇；以及与所述阳离子聚合物载体操作地相关联的治疗剂，其中所述治疗剂在递送至靶器官或靶组织时表现出治疗活性，并且其中所述治疗活性选自抑制所述靶器官或靶组织内的纤维化和抑制所述靶器官或靶组织内癌细胞的生长。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-14 60/972,732;US 2007-12-21 61/016,431;U治疗组合物，包含阳离子聚合物载体；与所述阳离子聚合物载体操作地相关联的靶向剂，其中所述靶向剂包括类视黄醇；以及与所述阳离子聚合物载体操作地相关联的治疗剂，其中所述治疗剂在递送至靶器官或靶组织时表现出治疗活性，并且其中所述治疗活性选自抑制所述靶器官或靶组织内的纤维化和抑制所述靶器官或靶组织内癌细胞的生长。2.根据权利要求1所述的治疗组合物，其中所述类视黄醇选自视黄醇、视黄醛和视黄酸。3.根据权利要求1所述的治疗组合物，其中所述类视黄醇选自全反式_视黄醇、全反 式-视黄酸、棕榈酸视黄酯、11-顺式-视黄醛和13-顺式-视黄酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的治疗组合物，其中所述靶器官选自肝、胰、肾、 肺、食道、喉、骨髓和脑。5.根据权利要求1至4中任一项所述的治疗组合物，其中所述靶向剂提供所述治疗组 合物向所述靶器官或靶组织递送时的递送选择性的增加，与不含所述靶向剂的其他对照治 疗组合物相比，所述递送选择性的增加至少为约两倍。6.根据权利要求5所述的治疗组合物，其中所述递送选择性的增加至少为约3倍。7.根据权利要求1至6中任一项所述的治疗组合物，其中所述靶向剂通过静电缔合与 所述阳离子聚合物载体操作地相关联。8.根据权利要求1至6中任一项所述的治疗组合物，其中所述靶向剂通过共价键与所 述阳离子聚合物载体操作地相关联。9.根据权利要求1至6中任一项所述的治疗组合物，还包含所述阳离子聚合物载体与 所述靶向剂之间的连接基团。10.根据权利要求9所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体通过所述连接基 团与所述靶向剂操作地相关联。11.根据权利要求1至10中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含基于 所述治疗组合物总质量的约至约50% (重量/重量)的量的所述靶向剂。12.根据权利要求1至10中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含基于 所述治疗组合物总质量的约10%至约30% (重量/重量)的量的所述靶向剂。13.根据权利要求1至10中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含基于 所述治疗组合物总质量的约20%至约40% (重量/重量)的量的所述靶向剂。14.根据权利要求1至13中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗剂通过静电缔合 与所述阳离子聚合物载体操作地相关联。15.根据权利要求1至13中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体通 过共价键与所述治疗剂操作地相关联。16.根据权利要求1至13中任一项所述的治疗组合物，还包含所述阳离子聚合物载体 与所述治疗剂之间的连接基团。17.根据权利要求16所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体通过所述连接基 团与所述治疗剂操作地相关联。18.根据权利要求1至17中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含均聚物。19.根据权利要求18所述的治疗组合物，其中所述均聚物为线型均聚物。20.根据权利要求18所述的治疗组合物，其中所述均聚物为支化均聚物。21.根据权利要求1至17中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含共聚物。22.根据权利要求21所述的治疗组合物，其中所述共聚物为支化共聚物。23.根据权利要求21所述的治疗组合物，其中所述共聚物为线型共聚物。24.根据权利要求1至23中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含至少两种聚合物的混合物。25.根据权利要求1至24中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 可降解的。26.根据权利要求1至24中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 不可降解的。27.根据权利要求1至26中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 水溶性的。28.根据权利要求1至26中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 非水溶性的。29.根据权利要求1至28中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体是 交联的。30.根据权利要求1至29中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含下述通式(I)的重复单元O31.根据权利要求30所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包含聚-L-赖氨酸。32.根据权利要求1至31中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含选自通式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的重复单元33.根据权利要求32所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包含聚乙烯亚胺。34.根据权利要求32至33中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含线型聚乙烯亚胺。35.根据权利要求32至33中任一项所述的治疗组合物，其中所述阳离子聚合物载体包 含支化聚乙烯亚胺。36.根据权利要求1至...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞磊，刘健，赵刚，马念春，桑范，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]