5-苯基-烟酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及右式(I)的化合物及其药用盐，其中R1至R8如说明书和权利 要求书中所限定。所述化合物可用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的 疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-苯基-烟酰胺衍生物本专利技术涉及新的5-苯基-烟酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物 组合物和它们作为药物的用途。本专利技术的活性化合物用于治疗与CB1受体 调节有关的疾病。特别是，本专利技术涉及通式I的化合物R1选自由以下组成的组未取代的或被羟基或低级烷氧基取代的环烷基,低级羟垸基，低级羟基卤代烷基，-012-019111()-环烷基，和-CRUr^-COOR13;R9是氢或低级垸基；R1D选自氢，羟基和低级烷氧基；RU和R、皮此独立地是氢或低级烷基；R13是低级烷基； R2是氢；R3选自由以下组成的组 环垸基，低级环烷基烷基， 低级烷氧基，低级烷氧基垸基， 卤素，低级卤代烷基，8说明书第2/33页未取代的或被低级烷基或卤素单-或二-取代的苯基，低级苯基烷基，其中苯基是未取代的或独立地被低级垸基或囟素单-或二-取代的，未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的杂芳基，和 低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或独立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的； R，卩R8彼此独立地是氢或卤素；RS和R7彼此独立地选自由以下组成的组氢，卤氣低级卤代烷基，低级卤代垸氧基和氰基；R6选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代烷基，低级卣代烷氧基和氰基；及其药用盐。本专利技术的式I化合物是CB,受体的调节剂。已经分离两种不同亚类的大麻素受体(CB,和CB2)，两种都属于G蛋白 偶联的受体超家族。也已经描述了CB,的可变剪接形式，CB,a和CB,b，但 是它们在检测的组织中仅以低水平表达。(D.Shire， C. Carrillon, M. Kaghad， B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara， J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg， H. K. Vu, N. Larsson， T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring， S. Sj6gren， R J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005)259-264)。 CB,受体主要位于脑内，在一些外周器官中分布较少，而 CB2受体优势分布在外周且主要位于免疫系统的脾和细胞中(S. Munro， K丄.Thomas，M.Abu-Shaar， Nature 365 (1993) 61-61)。因此，为了避免副作 用，CB,-选择性的化合物是理想的。A、四氢大麻酚(A、THC)是印第安大麻中主要的对精神起作用的化合 物(Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc.， 86 (1964) 1646), c画Z^ ■sav/to (大麻)，并且具有医疗应用。(R. Mechoulam (Ed.)在QmaWwo/(is Am^e幼'c爿ge&中，1986,第l-20页，CRC出版社)。A9-THC是非选择性的 CB,/2受体激动剂，且在USA作为屈大麻酚(marinol㊣)提供，用于缓解癌症 化疗诱发的呕吐(C正)和通过刺激食欲来逆转AIDS患者经历的体重减轻。 在UK Nabolinone (LY-109514, Cesamet ),—种合成的A9-THC的类似物，用于CIE (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans， Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314)。Anandamide (花生四烯酰乙醇酰胺)被鉴定为CB,的内源性配体(激动 齐ij) (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem.， 6 (8) (1999) 635-664;W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, LA. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9)。 Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突触前的神经末梢负调节腺苷 酸环化酶和电压敏感的Ca^通道，并激活向内调整的K+通道(V. Di Marzo, D, Melck, T. Bisogno， L. De Petrocellis， Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，这降低了神经递质的释 放(A. C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60)。作为A、THC的anandamide也通过CB,受体-介导的机制增加摄食。CB, 选择性拮抗剂阻止与施用anandamide相关的摄食增加(C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder， E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W, A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656-60)并导致食欲抑制和体重减轻(G. Colombo, R. Agabio， G. Diaz, C, Lobina， R. Reali， G. L. Gessa， Life Sci. 63 (8) (1998)L113-PL117)。痩素是下丘脑感知营养状态和调节摄食和能量平衡的主要信号。在暂 时食物限制后，CBl受体剔除小鼠比它们的野生型同窝出生仔畜吃得少， CB1拮抗剂SR141716A减少野生型的摄食，但是对于剔除小鼠则不减少。 另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信号传导与 升高的下丘脑而不是小脑的内大麻素(endocannabinoid)水平有关。正常大 鼠和ob/ob小鼠的急性痩素治疗减少了下丘脑中的anandamide和2-花生四 烯酰甘油。这些发现显示下丘脑中的内大麻素可以强烈激活CBl受体以保 持摄食和形成受瘦素调节的神经网路的一部分(V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang， J, Liu, S. Bitkai, Z. Jarai， F. Fezza, G， I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos， Nature 410 (6830) 822-825)。至少两种CB1选择性拮抗剂/逆激动剂(SR-141716和SLV-319)当前正在 进行临床试验用于治疗肥胖症和/或戒烟。在双盲安慰剂-对照的研究中，在每日10和20mg的剂量下，当与安慰剂比较时，SR141716显著减轻体重 (F. Barth, M. Rinaldi陽Carmon本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物，　＊＊＊　Ⅰ　其中　Ｒ↑［１］选自由以下组成的组：　未取代的或被羟基或低级烷氧基取代的环烷基，　低级羟烷基，低级羟基卤代烷基，　－ＣＨ↓［２］－ＣＲ↑［９］Ｒ↑［１０］－环烷基，和　 －ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］－ＣＯＯＲ↑［１３］；　Ｒ９是氢或低级烷基；　Ｒ↑［１０］选自氢，羟基和低级烷氧基；　Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］彼此独立地是氢或低级烷基；　Ｒ↑［１３］是低级烷基；　Ｒ↑［２］是氢； 　Ｒ↑［３］选自由以下组成的组：　环烷基，低级环烷基烷基，　低级烷氧基，低级烷氧基烷基，　卤素，低级卤代烷基，　未取代的或独立地被低级烷基或卤素单－或二－取代的苯基，　低级苯基烷基，其中苯基是未取代的或独 立地被低级烷基或卤素单－或二－取代的，　未取代的或独立地被低级烷基或卤素单－或二－取代的杂芳基，和　低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或独立地被低级烷基或卤素单－或二－取代的；　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［８］彼此独立地是氢或 卤素；　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［７］彼此独立地选自由以下组成的组：氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；　Ｒ↑［６］选自由以下组成的组：氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；　及其药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.14 EP 06120672.81.通式I化合物，其中R1选自由以下组成的组未取代的或被羟基或低级烷氧基取代的环烷基，低级羟烷基，低级羟基卤代烷基，-CH2-CR9R10-环烷基，和-CR11R12-COOR13；R9是氢或低级烷基；R10选自氢，羟基和低级烷氧基；R11和R12彼此独立地是氢或低级烷基；R13是低级烷基；R2是氢；R3选自由以下组成的组环烷基，低级环烷基烷基，低级烷氧基，低级烷氧基烷基，卤素，低级卤代烷基，未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的苯基，低级苯基烷基，其中苯基是未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的，未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的杂芳基，和低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的；R4和R8彼此独立地是氢或卤素；R5和R7彼此独立地选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；R6选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；及其药用盐。2. 根据权利要求1的式I化合物，其中R'是未取代的或被羟基或低级烷 氧基取代的环烷基，或-CH2-CR^、环烷基，其中W是氢或低级烷基并且 R^选自氢、羟基和低级垸氧基。3. 根据权利要求1或2的任一项的式I化合物，其中R'是由羟基取代的 环烷基。4. 根据权利要求1或2的任一项的式I化合物，其中R'是-CH2-CR911^ 环垸基并且其中W是氢或低级烷基并且R选自氢、羟基和低级烷氧基。5. 根据权利要求1、2或4的任一项的式讹合物，其中R'是-CH2-CR&^ 环垸基并且其中W是甲基并且R是羟基。6. 根据权利要求1至6的任一项的式I化合物，其中113选自由以下组成 的组环烷基，低级环烷基烷基，低级烷氧基，低级烷氧基烷基，未取代的 或独立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的杂芳基，和低级杂芳基烷基， 其中所述杂芳基是未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的。7. 根据权利要求1至6的任一项的式I化合物，其中113选自由以下组成 的组环烷基，低级烷氧基垸基和未取代的或独立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的杂芳基。8. 根据权利要求1至7的任一项的式I化合物，其中W是环烷基。9. 根据权利要求1至7的任一项的式I化合物，其中RS是低级垸氧基垸基。10. 根据权利要求1至7的任一项的式I化合物，其中W是未取代的或独 立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的杂芳基。11. 根据权利要求1至7的任一项或权利要求10的式I化合物，其中R3 是选自吡啶基、嘧啶基和噻唑基的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或独立 地被低级垸基或卤素单-或二-取代的。12. 根据权利要求1至11的任一项的式I化合物，其中I^和R8相互独立 地是氢或卤素，115和117相互独立地选自由以下组成的组氢，卤素，低级 卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基，116选自由以下组成的组氢，卤素，低 级卤代垸基，低级卤代垸氧基和氰基，并且114至118不全是氢。13. 根据权利要求1至12的任一项的式I化合物，其中RS是卤素或低级 卤代烷基并且R4， R5, R和RS是氢。14. 根据权利要求1至13的任一项的式I化合物，其中116选自下组氟、氯和三氟甲基。15. 根据权利要求1的式I化合物，所述化合物选自由以下组成的组 5-(4-氯-苯基)-AK(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺， 5-(4-氯-苯基)-6-(2-环丙基-乙基)-AH(lR，2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺， AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AK(R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-A4(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-6-[2-(5-氟-卩比啶-2-基)-乙基]-Aq(lR,2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺， 5-(4-氯-苯基)-AK(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺， AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，AK(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·哈巴森，斯蒂芬·勒韦尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH