本发明专利技术涉及式Ｉ的杂环衍生物式（Ｉ）其中变量如在说明书中所定义，或涉及其药学上可接受的盐或其溶剂化物。本发明专利技术还涉及药物组合物，所述药物组合物包含所述杂环衍生物并且涉及它们在治疗中的用途，例如在治疗或预防精神病中的用途，其中所述治疗或预防要求增强由ＡＭＰＡ受体介导的突触响应，所述精神病包括精神分裂症、抑郁症以及学习和记忆障碍，诸如阿尔茨海默氏病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环衍生物本专利技术涉及杂环衍生物，涉及包含这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗中 的用途，特别涉及它们在制备治疗或预防精神病的药物中的用途，其中所述治疗或预防需 要增强由AMPA受体介导的突触响应，所述精神病诸如精神分裂症、抑郁症、以及学习和记 忆障碍。L-谷氨酸(L-glutamate)是位于哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的最丰富的兴 奋性神经递质。L-谷氨酸在认知、情绪和运动功能的控制中扮演重要的角色，并且在精神 异常和神经障碍中这些过程是不平衡的。谷氨酸的生理学作用是通过两种受体家族促代 谢(G-蛋白偶联)受体和亲离子(配体门控型离子通道)受体介导的。亲离子受体负责介 导对细胞外的L-谷氨酸的快速突触响应。基于分子和药理学差异，亲离子谷氨酸受体被 分为三个亚类，并按照最初被鉴定用来选择性活化它们的小分子拮抗剂命名AMPA( a -氨 基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)、NMDA (N-甲基-D-天冬氨酸)和红藻氨酸(2-羧 基-3-羧基甲基-4-异丙烯基吡咯烷)。AMPA受体在脑生理学中的重要性已经得到广泛认 可，并且已经表明AMPA受体在CNS中控制大多数快速兴奋性氨基酸传递，还对在诸如学习 和记忆的多种生理学过程中发挥作用的突触可塑性有贡献。为此，已经存在日益增长的对 AMPA受体的正向变构调节剂用于多种临床适应症(包括精神分裂症，抑郁症和阿尔茨海默 氏病)的效用的评定。AMPA受体亚单位通过四个不同的基因(称作GluRl至4)编码，其各自代表约900 个氨基酸的蛋白质。各个亚单位由大的细胞外的N-末端结构域组成，即由命名为S1和S2 的结构域所形成的L-谷氨酸的细胞外配体结合位点。跨膜结构域由三个跨膜区Ml、M3和 M4以及折返环(re-entrant loop)M2组成。这之后是长的细胞内C-末端结构域。所有四 个AMPA受体亚单位包含所谓的“翻_转”的剪接变体，其在S2细胞外的结构域中编码外显 子的38个氨基酸的交替剪切中有差异(小于10个氨基酸的差异)。AMPA受体的其它异质 性由RNA编辑产生，最显著的是位于GluR2亚单位的孔区(M2)的Q/R位点。据信，包含大 部分天然的GluR2亚单位的R变异体的特征在于显著降低的钙通透性。另一个R/G编辑位 点位于带有G形式的GluR2、GluR3和GluR4的S2结构域中，表现出加速从脱敏作用中恢复 的动力学。脱敏作用和失活作用的动力学是AMPA受体的重要功能特性，其控制对谷氨酸的 突触响应的强度和持续时间。脱敏作用和失活作用的过程可以通过AMPA受体正向变构调 节剂来调控，所述调节剂从激动剂结合位点远程地结合，但仍然影响激动剂结合，或者实际 上激动剂介导的受体构象变化与门控和/或脱敏作用相关联。因此，一直努力开发特异地 针对这些特性的药物，并且其在与谷氨酸能信号发送减少有关的多种CNS障碍的治疗中具 有治疗潜力。这些病症包括与年龄相关的记忆缺损、阿尔茨海默氏病、帕金森病、抑郁症、精 神病、与精神病有关的认知缺陷、注意缺陷障碍和注意力缺陷多动症。已知用作AMPA受体调节剂的多种结构类别的化合物(参见G. Lynch，Current Opinion in Pharmacology，2006，6，82-88的近期综述)。例如，与茴拉西坦有关的所谓的 苯甲酰胺化合物(参见 A. Arai 等人，J Pharmacol Exp. Ther.，2002，30，1075-1085)，苯并5噻二嗪衍生物如 S-18689(参见 B. Pirotte，J Med. Chem.，1998，41，2946-2959)和联芳基丙 基磺酰胺衍生物(参见P. L. Ornstein等人，JMed. Chem. 2000，43，4354-4358)。另一类别的 AMPA受体调节剂公开于国际专利申请W0 2005/040110和W0 2005/070916，其中详述了用 作谷氨酸调节剂的不同杂环化合物。这些类别中的每一类化合物均表现出对AMPA受体的 不同程度的增强作用。但是，AMPA受体的持续激活与癫痫发作和其它促惊厥副作用有关(Yamada K. A.， Exp. Opin. Invest. Drugs 2000，9，765-777)。因此，还存在对其它的AMPA受体调节剂的需 要，所述调节剂具有对有利治疗作用和不希望的神经中毒作用的最佳分离。J. Chem. Res.，1999，646涉及具有杀软体动物和杀幼虫活性的新的取代的噻吩并 [2，3-d]嘧啶酮衍生物和它们的缩合产物的合成。但是，不存在这种化合物将用作AMPA受 体调节剂的暗示。在本专利技术的第一个方面涉及式I的杂环衍生物 式I其中L 是(CH2)m，其中 m 是 1 或 2;R1是Ch烷基、C3_5环烷基、(V4烷基氧基、卤素或CN，所述CH烷基、C3_5环烷基和 (V4烷基氧基任选地被一个或多个卤素取代；R2是Ci_4烷基、C3_5环烷基或Ci_4烷基氧基，所述Ci_4烷基、C3_5环烷基和Ci_4烷基 氧基被选自OH、Ci_4烷基氧基和NR9!^的取代基取代；X^X3独立地是N或CR3，其中R3是H或甲基；Y1是NR4或CHR4，其中R4是H或烷基；Y2是N或CR5，其中R5是H、烷基、C3_8环烷基或C6_1(1芳基；R6是H、(V4烷基或C3_5环烷基；Y3是0、S或NR7，其中R7是H或Ch烷基；Y4是N或CR8，其中R8是H或C:_4烷基； R9和R1独立地是H或Ci_4烷基，任选地被5-9元杂芳基环系统取代，所述杂芳基 环系统包含1-2个选自0、S和N的杂原子，或R9和R1与它们所连接的N —起形成4-6元 饱和的或不饱和的杂环，所述杂环任选包含选自0、S和N的另外的杂原子或其药学上可接受的盐或溶剂化物。术语Ci_4烷基，如本文所定义的，表示具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基基 团。这种基团的实例是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。术语C3_8环烷基，如本文所定义的，表示具有3-8个碳原子的支链或非支链环烷基基团。这种基团的实例是环丙基、环戊基和2-甲基环己基。同样地，术语C3_5环烷基，如本 文所定义的，表示具有3-5个碳原子的支链或非支链环烷基基团。这种基团的实例是环丙 基和环戊基。术语(V4烷基氧基，如本文所定义的，表示具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基 氧基基团。这种基团的实例是甲氧基、乙氧基、异丙基氧基和叔丁基氧基。术语C6_1(l芳基，如本文所定义的，表示具有6-10个碳原子并且包含一个环或稠合 在一起的两个环的芳香族基团，其中至少一个环是芳香族的。这种基团的实例包括苯基和萘基。术语卤素，如本文所定义的，表示氟、氯、溴或碘。包含1-2个选自0、S和N杂原子的5至9元杂芳基环系统的实例包括，但不限于， 呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑(pyrrazole)、噻唑、吡啶、嘧啶、吲哚、吲唑和苯并噻吩。任选地包含选自0、S和N的另外的杂原子的4至6元饱和的或不饱和的杂环的实 例包括，但不限于，吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、吡啶、哌啶、吗啉和四氢吡啶。术语溶剂化物，如本文所定义的，指由溶剂和溶质(在本专利技术中，式I的化合物) 所形成的可变化学计量学的复合物。这种溶剂可以不干扰溶本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的杂环衍生物＊＊＊式Ⅰ或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ｌ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］，其中ｍ是１或２；Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－５］环烷基、Ｃ↓［１－４］烷基氧基、卤素或ＣＮ，所述Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－５］环烷基和Ｃ↓［１－４］烷基氧基任选地被一个或多个卤素取代；Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－５］环烷基或Ｃ↓［１－４］烷基氧基，所述Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－５］环烷基和Ｃ↓［１－４］烷基氧基被选自ＯＨ、Ｃ↓［１－４］烷基氧基和ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］的取代基取代；Ｘ↑［１］－Ｘ↑［３］独立地是Ｎ或ＣＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］是Ｈ或甲基；Ｙ↑［１］是ＮＲ↑［４］或ＣＨＲ↑［４］，其中Ｒ４是Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｙ↑［２］是Ｎ或ＣＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］是Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基或Ｃ↓［６－１０］芳基；Ｒ↑［６］是Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［３－５］环烷基；Ｙ↑［３］是Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［７］，其中Ｒ↑［７］是Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｙ↑［４］是Ｎ或ＣＲ↑［８］，其中Ｒ↑［８］是Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基，任选地被５－９元杂芳基环系统取代，所述杂芳基环系统包含１－２个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子，或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与它们所连接的Ｎ一起形成４－６元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环任选包含选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的另外的杂原子。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-11-13 07120603.1式I的杂环衍生物式I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是(CH2)m，其中m是1或2；R1是C1-4烷基、C3-5环烷基、C1-4烷基氧基、卤素或CN，所述C1-4烷基、C3-5环烷基和C1-4烷基氧基任选地被一个或多个卤素取代；R2是C1-4烷基、C3-5环烷基或C1-4烷基氧基，所述C1-4烷基、C3-5环烷基和C1-4烷基氧基被选自OH、C1-4烷基氧基和NR9R10的取代基取代；X1-X3独立地是N或CR3，其中R3是H或甲基；Y1是NR4或CHR4，其中R4是H或C1-4烷基；Y2是N或CR5，其中R5是H、C1-4烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；R6是H、C1-4烷基或C3-5环烷基；Y3是O、S或NR7，其中R7是H或C1-4烷基；Y4是N或CR8，其中R8是H或C1-4烷基；R9和R10独立地是H或C1-4烷基，任选地被5-9元杂芳基环系统取代，所述杂芳基环系统包含1-2个选自O、S和N的杂原子，或R9和R10与它们所连接的N一起形成4-6元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环任选包含选自O、S和N的...
【专利技术属性】
技术研发人员：MG加拉格尔，C贾米森，AJ里昂斯，JKF麦克林，EM莫伊尔，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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