放射性氟标记有机化合物的制造方法、合成装置及程序制造方法及图纸

放射性氟标记化合物的制造方法，在将含有[18F]氟化物离子、 相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热使该混合物中 的水分蒸发的步骤(S10)中，包括在反应容器的加热过程中测定用 于排出蒸发的水的排出管的温度的步骤(S12)，并在基于测定温度 的步骤(S12)中的温度测定结果决定的时刻结束蒸发处理(S16)。 由此，在放射性氟标记有机化合物的制造方法中，可将混合物中存在 的水分量调整至适当的范围内，实现稳定的收率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制造放射性氟标记有机化合物的方法、制造该化 合物的合成装置及其控制程序。
技术介绍
以正电子发射断层照相(以下称为PET)及单光子发射计算机 化断层照相(以下称为SPECT，，)为代表的核医学检查对诊断以癌为 代表的各种疾病有效。这些方法给与用特定的放射性同位素标记的药 物(以下称为放射性药物)，检测因给与该药物而直接或间接发射的y射线。核医学检查不只具有对疾病的特异度及敏感度高的优异性 质，而且还具有能获得关于病变部位的功能的信息这样的其他检查方 法不具备的特征。例如，2— [ F]氟—2-脱氧-D-葡萄糖(以下称为F-FDG，，) 为用于PET检查的放射性药物之一。由于18F-FDG具有积聚在糖代 谢旺盛的部位的性质，所以可特异性地检出糖代谢旺盛的肿瘤。由于PET得到的图像的画质高，所以与目前在临床中广泛使用的 SPECT相比可提供诊断性能更高的图像。因此，PET检查作为继 SPECT检查之后的新型诊断方法而备受期待，很多研究机构等正在开 发PET检查用放射性药物(以下称为PET诊断剂)。例如，合成各 详中受体定4立剂(receptor mapping agent)及血5庇i貪断制剂，面向临床 应用进行研究。7PET诊断剂是含有用作为正电子发射放射性核素的C、 150、 18F等标记的化合物作为有效成分的药物。其中应用最广的化合物为以F-FDG为代表的F标记有机化合物。作为18F-FDG的制造方法 报道了各种方法。大部分18F-FDG的制造方法大致分为由Hamacher 提出的方法(以下称为Hamacher法)及On-Column法。在Hamacher法中，首先将含有18F、碳酸钾及相转移催化剂的溶 液蒸发干固，使F活化。然后，在活化的溶液中加入作为标记前体 化合物的1,3,4,6 -四-O -乙酰基-2-0 -三氟曱磺酰基-卩-D -吡喃甘露糖(以下称为TATM)的乙腈溶液，加热，得到作为中间 体的1，3，4,6 -四-O -乙酰基-2-氟-2-脱氧葡萄糖(以下称为F -TAFDG，，)。接下来，对18F-TAFDG实施脱保护工序及精制工序， 得到目标产物18F-FDG。另一方面，On-Column法是在柱子内进行 '8F的活化及18F标记反应，通过进行脱保护及精制得到18F - FDG的 方法。18F-FDG的制造方法例如记载于下列文献中特开平6 - 157572号公报；Hamacher K., Coenen H. H.， Stocklin G.， Efficient Stereospecific Synthesis of No-carrier-added-2-[l 8F]fluoro-2-deoxy-D-glucose Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitutio讓,，，J. Nucl, Med,， 1986, 27， 2， p.235-238 (文献1 );K. Hamacher et al.， Computer-aided Synthesis (CAS) of No-carrier-added 2-[l 8F]Fl匿o画2-deoxy-D-glucose: an Efficient Automated System for the Aminopolyether-supported Nucleophilic Fluorination Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1990， 41， 1， p.49-55 (文献2 )。有文献公开在使用上述方法合成18F-FDG时，在将含有18F、碳 酸钾及相转移催化剂的溶液蒸发干固活化F的工序中，必须使溶液 完全无水化(参见上述文献1,特表平11 - 508923号公报)。另外，还公开在合成F标记有机化合物时，若在活化F的蒸发 工序中水分的除去不充分，则18F水合，使F的亲核性降低，导致818F - FDG的收率下降(参见特开平5 — 345731号公报)。
技术实现思路
在制造18F - FDG的代表性方法中，Hamacher法具有可达到较高 收率的特征，但也存在有时制造收率明显不稳定的问题。该不稳定的 主要原因是18F标记反应中的收率、即18F-TAFDG的制造收率(以 下称为放射性氟化收率，，)不稳定。因此，为了在商业上稳定地供给 18F-FDG,必须使用可高收率且稳定地制造的方法，因此必须确立可 稳定并高收率地制造18F-TAFDG的条件。本专利技术人等研究了 18F-FDG的制造方法，结果发现通过在18F 标记反应中使溶液中含有 一 定量的水，可稳定地达到高放射性氟化收 率，提出了溶液中的优选水分量范围(日本专利申请2005 - 352464 )。但是，为了控制溶液中的水分量在上述范围内、工业地生产18F -FDG，还需进一步努力。即，从实验角度来说，可以通过使用气相 色语法分析等测定求得溶液中的水分量，但气相色谱法分析等是必须 暂时停止蒸发处理将溶液冷却至室温的方法。在工业制造18F-FDG 时，不能为了测定溶液中的水分量而中断蒸发处理，所以不能将气相 色谱法分析等用于工业制造18F-FDG。本专利技术鉴于上述背景，目的是提供一种通过简单的结构将蒸发处 理中的混合物中存在的水分量调整至适当的范围内的方法。另外，目 的在于提供一种放射性氟标记有机化合物的制造方法、合成装置的控 制程序及合成装置，通过将在含有18F、碳酸钾及相转移催化剂的混 合物中存在的水分量调整至适当的范围内，可得到高放射性氟化收 率。本专利技术人等经过专心工作、实验及研究，结果发现混合物中的水 分量与用于将蒸发的水从反应容器中排出的排出管外壁的温度之间 具有相关性，排出管外壁的温度变化对应于混合物中水分量的减少显 示出一定的趋势。根据该发现，完成了本专利技术，即，通过在基于排出 管外壁的温度而决定的时刻结束蒸发工序，在将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热使该混合 物中的水分蒸发的工序中，将混合物中残留的水分量调整至适当的范围内。另外，通过将上述方法用于18F-FDG的制造方法，可达到高 放射性氟化收率，从而完成了本专利技术。本专利技术的放射性氟标记化合物的制造方法包括下述步骤将含有 [18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器 内加热，使该混合物中的水分蒸发的步骤；调制含有上述混合物及作 为标记前体化合物的1,3,4,6-四-0 -乙酰基-2-O-三氟曱磺酰 基- p-D -吡喃甘露糖的反应溶液的步骤；通过对上述反应溶液施加 反应条件，得到1,3,4,6-四-0 -乙酰基-2- [ 18F]氟-2-脱氧葡 萄糖的步骤，上述使水分蒸发的步骤包括测定用于将蒸发的水从上述 反应容器中排出的排出管的温度，并基于测定的温度决定蒸发的结束 时刻的步骤，在上述结束时刻结束上述蒸发。在上述放射性氟标记化合物的制造方法中，在上述决定蒸发的结 束时刻的步骤中，可测定上述排出管外壁的温度。在上述放射性氟标记化合物的制造方法中，上述决定蒸发的结束为上升的变化点，决定蒸发的结束本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种放射性氟标记化合物的制造方法，包括下述步骤，　将含有［↑［１８］Ｆ］氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，使所述混合物中的水分蒸发的步骤，调制含有所述混合物和作为标记前体化合物的１，３，４，６－四－Ｏ－乙酰 基－２－Ｏ－三氟甲磺酰基－β－Ｄ－吡喃甘露糖的反应溶液的步骤，以及　通过对所述反应溶液施加反应条件，得到１，３，４，６－四－Ｏ－乙酰基－２－［↑［１８］Ｆ］氟－２－脱氧葡萄糖的步骤，　其中，所述使水分蒸发的步骤包括测定用于将蒸发 的水从所述反应容器中排出的排出管的温度、并基于测定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤，在所述结束时刻结束所述蒸发。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.6 JP 241059/20061、一种放射性氟标记化合物的制造方法，包括下述步骤，将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，使所述混合物中的水分蒸发的步骤，调制含有所述混合物和作为标记前体化合物的1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖的反应溶液的步骤，以及通过对所述反应溶液施加反应条件，得到1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-[18F]氟-2-脱氧葡萄糖的步骤，其中，所述使水分蒸发的步骤包括测定用于将蒸发的水从所述反应容器中排出的排出管的温度、并基于测定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤，在所述结束时刻结束所述蒸发。2、 如权利要求1所述的放射性氟标记化合物的制造方法，其中， 在所述决定蒸发的结束时刻的步骤中，测定所述排出管的外壁的温 度。3、 如权利要求1所述的放射性氟标记化合物的制造方法，其中， 所述决定蒸发的结束时刻的步骤，基于测定的温度的变化趋势由上升 变为下降后再次变为上升的变化点，决定蒸发的结束时刻。4、 如权利要求1所述的放射性氟标记化合物的制造方法，其中， 所述决定蒸发的结束时刻的步骤，基于从测定的温度的变化趋势由上 升变为下降开始到再次变为上升之间温度变化的负梯度达到最大的 点，决定蒸发的结束时刻。5、 一种放射性氟标记化合物的制造方法，包括下述步骤， 将含有[8F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，使所述混合物中的水分蒸发的步骤，调制含有所述混合物和作为标记前体化合物的1,3,4,6-四-0-乙酰基-2-0 -三氟曱磺酰基-卩-D -吡喃甘露糖的反应溶液的步 骤，通过对所述反应溶液施加反应条件，得到1，3,4，6-四-0-乙酰 基-2- [18F]氟-2-脱氧葡萄糖的步骤；其中，所述使水分蒸发的步骤在预先决定的蒸发结束时刻结束所述蒸发，所述蒸发结束时刻，是测定用于将蒸发的水从所述反应容器中排 出的排出管的温度，基于测定的温度来决定的。6、 一种放射性氟标记化合物的制造方法，包括下述步骤， 将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，使所述混合物中的水分蒸发的步骤，调制含有所述混合物和作为标记前体化合物的1,3,4,6-四-0-乙酰基-2 - O -三氟曱石黄酰基-卩-D -吡喃甘露糖的反应溶液的步 骤，通过对所述反应溶液施加反应条件，得到1，3，4，6-四-0-乙酰 基-2- [18F]氟-2-脱氧葡萄糖的步骤；其中，所述使水分蒸发的步骤包括测定与所述反应容器连接的部 件的温度，并基于测定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤，在所述结 束时刻结束蒸发。7、 一种含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的 混合物中的水分含量的调整方法，包括下述步骤，将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物 在反应容器内加热，开始蒸发所述混合物中的水分的步骤，测定用于将蒸发的水从所述反应容器中排出的排出管的温度，并 基于观'J定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤，在所述结束时刻结束所述水分的蒸发的步骤。8、 如权利要求7所述的混合物中的水分含量的调整方法，其中， 在所述决定蒸发的结束时刻的步骤中，测定所述排出管的外壁的温 度。9、 如权利要求7所述的混合物中的水分含量的调整方法，其中， 所述决定蒸发的结束时刻的步骤，基于测定的温度的变化趋势由上升变为下降后再次变为上升的变化点，决定蒸发的结束时刻。10、 如权利要求7所述的混合物中的水分含量的调整方法，其中， 所述决定蒸发的结束时刻的步骤，基于从测定的温度的变化趋势由上 升变为下降开始到再次变为上升之间负梯度达到最大的点，决定蒸发的结束时刻。11、 一种含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：平野圭市，伊藤拓，猪野宣人，
申请(专利权)人：日本医事物理股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP