作为免疫调制剂的吡啶-4-基衍生物制造技术

本发明专利技术关于式(I)吡啶衍生物， 式(I) 其中A，R1，R2，R3，R4，R5及R6均如说明文中所描述，其制备，及 其作为医药活性化合物的用途。该化合物特别充作免疫调制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术关于式(I)的S1P1/EDG1受体催动剂，及其在医药组合物制备上作为活性成份的用途。本专利技术亦关于相关方面，包括制备此等化合物的方法，含有式(I)化合物的医药组合物，及其作为改善血管功能的化合物与作为免疫调制剂的用途，无论单独或并用其它活性化合物或疗法。本专利技术的进一步方面关于新颖式(II)化合物，其充作制备式(I)化合物的中间物。
技术介绍
人类免疫系统经设计以防御身体抵抗外来微生物及会造成感染或疾病的物质。复杂调节机制确保免疫响应以抵抗突入物质或生物体，而非以抵抗宿主作为标的。在一些情况中，此等控制机制未经调节，且自身免疫响应可展开。未经控制炎性响应的结果为严重器官、细胞、组织或关节伤害。在现行治疗下，整体免疫系统经常被压抑，且身体对感染反应的能力亦严重地被危害。在此种类中的典型药物包括硝基咪唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、环孢素或胺甲喋呤。会降低发炎与压抑免疫响应的皮质类固醇，当被使用于长期治疗时，可造成副作用。非类固醇消炎药物(NSAID)可降低疼痛与发炎，但是，其显示大量的副作用。替代治疗药品包括会活化或阻断细胞活素发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物　＊＊＊　式（Ⅰ）　其中　Ａ表示＊－ＣＯＮＨ－ＣＨ↓［２］－、＊－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、＊－ＣＯ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、＊＊＊　其中星号表示经连结至式（Ⅰ）吡啶基团的键；　Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－４］－烷基或氯基；　Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［１－５］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基或Ｃ↓［３－６］－环烷基；　Ｒ↑［３］表示氢、Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基或卤素；　Ｒ↑［４］表示氢、Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；　Ｒ↑［５］表示２，３－二羟基丙基、二－（羟基－Ｃ↓［１－４］－烷基）－Ｃ↓［１－４］－烷基、　－ＣＨ↓［２］－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.7 IB PCT/IB2006/0531471.一种式(I)化合物式(I)其中A表示*-CONH-CH2-、*-CO-CH＝CH-、*-CO-CH2CH2-、或其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；R1表示C1-4-烷基或氯基；R2表示C1-5-烷基、C1-4-烷氧基或C3-6-环烷基；R3表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素；R4表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；R5表示2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、1-(3-羧基-氮杂环丁烷)-2-乙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-氮杂环丁烷基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；R51表示氢、C1-3-烷基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、羧甲基、1-(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基；R52表示氢、甲基或乙基；R53表示C1-3-烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基；R54表示羟甲基、羟乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2-甲胺基-乙基或2-二甲胺基-乙基；k表示整数1，2或3；m表示整数1或2；n表示0，1或2；且R5表示氢、C1-4-烷基或卤素；及此种化合物的盐。2.如权利要求1的化合物，其中A表示或其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；及此种化合物的盐。3.如权利要求1的化合物，其中A表示或其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；及此种化合物的盐。4.如权利要求1的化合物，其中A表示其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键，及此种化合物的盐。5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1表示C1-4-烷基；及此种化合物的盐。6.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1表示甲基或乙基；及此种化合物的盐。7.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1表示甲基；及此种化合物的盐。8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2表示C1-5-烷基、C1-3-烷氧基或环戊基；及此种化合物的盐。9.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2表示C2-5-烷基；及此种化合物的盐。10.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2表示乙基、正-丙基、异丙基、异丁基或3-戊基；及此种化合物的盐。11.如权利要求1至10中任一项的化合物，其中R3、R4及R6的至少一个表示氢以外的基团；及此种化合物的盐。12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3表示氢；及此种化合物的盐。13.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3表示氢；且R4表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；及R6表示C1-4-烷基或卤素；及此种化合物的盐。14.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3表示氢；且R4表示C1-3-烷基或甲氧基；及R6表示甲基、乙基或氯基；及此种化合物的盐。15.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中R5表示2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；及此种化合物的盐。16.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中R5表示2，3-二羟基丙基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)nCONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；及此种化合物的盐。17.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中R5表示3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；及此种化合物的盐。18.如权利要求1的化合物，其选自包括N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；3-{4-[5-(2-氯基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；3-{2-乙基斗[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-酚；(R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；2-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇；2-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇；3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-1-醇；N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；3-{4-[5-(2，6-二异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；3-{4-[5-(2-氯基-6-异丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-异丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚；(R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；(R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；(S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；(S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；(S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶斗基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·博利，大卫·莱曼，博里斯·马蒂斯，克劳斯·米勒，奥利弗·内勒，比特·斯蒂内，约尔格·韦尔克，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH