本发明专利技术提供一类能够抑制肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT)的式(I)的新
化合物。
本发明专利技术还涉及包含至少一种根据本发明专利技术的新化合物的药物组合物，及
其在治疗高血糖病症，例如糖尿病，和与之相关的病症，例如充血性
心力衰竭和肥胖中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术描述一类能够抑制肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT)的新化合物；本专利技术还涉及包含至少一种根据本专利技术的新化合物的药物组合物， 及其在治疗高血糖病症，例如糖尿病，和与之有关的病症，例如充血 性心力衰竭和肥胖中的用途。
技术介绍
已知的降血糖治疗是以具有不同作用机理的药物的使用为基础的(Arch. Intern. Med. 1997， 157， 1802-1817)。最常见的治疗是基于胰岛素或其类似物，其利用该激素的直接降 血糖作用。其它化合物则间接地通过刺激胰岛素的释放而进行作用(磺酰脲 类)。降血糖药物的另一个靼标是通过抑制肠的葡糖苷酶来降低肠的吸 收，或者降低胰岛素耐受性。高血糖症还可由糖异生的抑制剂，例如 双胍来治疗。一些作者指出了糖异生与肉毒碱棕榈酰转移酶之间的关系。 肉毒碱棕榈酰转移酶催化肉毒碱和棕榈酰辅酶A，使其在细胞质 内形成棕榈酰肉毒碱(活化的脂肪酸)。棕榈酰肉毒碱不同于棕榈酸， 因为其很容易就穿过线粒体膜。棕榈酰辅酶A在线粒体基质内自身重 组，释放出肉毒碱。棕榈酰辅酶A被氧化为乙酰辅酶A，其能活化丙 酮酸羧化酶， 一种糖异生途径的关键酶。一些作者报道，糖尿病患者的血脂肪酸含量高，该脂肪酸在肝脏 中被氧化成乙酰基辅酶A、 ATP和NADH。这些物质的高可利用率导 致糖异生的过度调节，从而使血糖水平升高。在这些情况下，抑制CPT 能限制脂肪酸的氧化，继而限制糖异生和高血糖症。CPT抑制剂已经在J. Med. Chem.， 1995， 38(18)， p. 3448-50，及相关的欧洲专利申请 EP-A-574355中进行了描述，其为潜在的具有降血糖作用的衍生物。本申请人的国际专利申请W099/59957描述和要求了 一类丁酸衍 生物，所述衍生物显示了对CPT的抑制作用。这些化合物的例子为 R-4-三甲基铵-3-(十四烷基氨基甲酰基)-氨基丁酸盐(ST1326)。近来显示，在下丘脑中试验性地经脑室给药抑制剂会产生对 CPT-1的抑制作用，从程度和持续时间来看，该抑制作用能够显著和 持续地降低食物的摄入和糖异生(Nature Medicine, 2003, 9(6)， 756-761)。 4吏用化合物ST1326也显示了该性质。找到尤其在口服途径给药时具有提高的效力的化合物一直都是研 究人员的目的。专利技术描述本专利技术涉及具有下列式(I)的新的肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂<formula>formula see original document page 6</formula>(I)其中A选自-N+(RR!R2)、 -P^RRiR^,其中R、 R2相同或不同， 选自(d-C2)烷基、苯基和苯基-(d-C2)烷基； Al为O或NH或不存在； n为0-20的整数； p为0或1; q为0、 1; XI为O或S; X2为O或S; m为1-20的整数； Y选自H、苯基和苯氧基；R3选自H、卤素、直链或支链(C厂C4)烷基和(C广C4)烷氧基。 优选R、 Ri和R2全部为甲基。优选m为l-10的整数，更优选为 4-8的整数。为了本专利技术的目的需澄清，各个式(I)的产物都可以作为外消旋混 合物R/S以及单独的R和S形式而存在。本专利技术还包括互变异构体、几何异构体、作为对映异构体、非对 映异构体和外消旋形式的光学活性形式，以及式(I)化合物的药学上可接受的盐。本专利技术覆盖式(I)化合物的所有这些可能的不同成盐状态。优选的式(I)的药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸形成的 酸加成盐，所述盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氩盐、磷酸盐 或磷酸氢盐、乙酸盐、苯曱酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、 乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对 甲苯磺酸盐。在本专利技术的框架内，直链或支链(CrQ)烷基的例子被理解为包括 甲基、乙基、丙基和丁基及其可能的异构体，例如异丙基、异丁基和 叔丁基。下面是一些最优选的根据本专利技术的化合物(R)-4-三甲基铵-3-[4-[(3-己氧基)-苯氧基丁基]氨基甲酰基-氨基 -丁酸盐(ST2425);(R)-4-三曱基鳞-3-[4-[(3-己氧基)-苯氧基丁基I氨基甲酰基]-氨基 -丁酸盐(ST2452);(R)-4-三甲基铵-3-[[4-(庚氧基)-苯基-氨基甲酰基]-氨基-丁酸盐 (ST2773);(R)-4-三甲基铵-3-[[2-(苄氧基)-苄基氨基甲酰基I-氨基-丁酸盐 (ST2790);(R)-4-三甲基铵-3-[[(4-千氧基-3-甲氧基)-苄基氨基曱酰基-氨基-丁酸盐(ST2816);(R)-4-三甲基铵-3-[[4-[(2-己氧基)-苯氧基I丁基]氨基甲酰基I-氨基 -丁酸盐(ST4005);(R)-4-三甲基铵-3-[[4-[(3-己氧基)-苯氧基I丙基(pr叩il)]氨基甲酰 基-氨基-丁酸盐(ST4024);和(R)-4-三曱基铵(ammonio)J-[[3-(己氧基)苯氧基乙酰基-氨基-丁 酸盐(ST4004)。本文中描述的本专利技术的进一步的目的是用于医学领域的通式(I) 的化合物。本文中描述的本专利技术的进一步的目的是含有作为活性成分的式(I) 化合物和至少 一种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。式(I)化合物对肉毒碱棕榈酰转移酶具有抑制活性。该活性使其可 以用于治疗和/或预防肥胖、高血糖症、糖尿病和相关病症，例如糖尿 病性视网膜病变、糖尿病性神经病变和心血管疾病。式(I)化合物还可 以用于预防和治疗心脏疾病，例如充血性心力衰竭。式(I)化合物主要对肉毒碱棕榈酰转移酶的亚型l(CPT-l)发生抑 制作用，尤其还对下丘脑发生作用。本文中描述的本专利技术的进一步的目的是含有作为活性成分的式(I) 化合物的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗和/或预防肥胖、 高血糖症、糖尿病和相关病症，例如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性 神经病变和心血管疾病。式(I)化合物还用于预防和治疗心脏疾病，如 充血寸生心力衰竭。本专利技术的另一个目的是一种制备任一种上述药物组合物的方法， 该方法包括将式(I)化合物与适当的赋形剂和/或稀释剂混合。本文中描述的本专利技术的进一步的目的是式(I)化合物用于制备药 物的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防肥胖、高血糖症、糖尿病 和相关的病症，例如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变和心血 管疾病。式(I)化合物还可用于预防和治疗心脏疾病，例如充血性心力 衰竭。本专利技术的另一个目的是一种治疗患有肥胖、高血糖症、糖尿病和 相关病症的哺乳动物的方法，该方法包括给药治疗有效量的式(I)化合 物。治疗有效量是在被治疗个体中有效实现希望的医学结果的量。 所述药物组合物可以含有适当的药学上可接受的栽体、适于给药于动 物的生理相容的栽体(例如，生理盐水)，和任选地包括有助于将活性 化合物加工为能够药用的制剂的助剂(如赋形剂、稳定剂或稀释剂)。对于任一化合物而言，最初可以在细胞培养试验或动物模型，通 常是小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬或猪中估计治疗有效剂量。还可以使用动物模型确定适当的浓度范围和给药途径。之后可以 将这种信息用于确定可用于人类的给药剂量和途径。可以以任何适当的方式将所述药物组合物制成制剂，以满足给药 方式的需要。文献中已经公本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ａ选自－Ｎ↑［＋］（ＲＲ↓［１］Ｒ↓［２］）、－Ｐ↑［＋］（ＲＲ↓［１］Ｒ↓［２］），其中Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］相同或不同，并且选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基、苯基和 苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基；Ａ１为Ｏ或ＮＨ或者不存在； ｎ为０－２０的整数； ｐ为０或１；ｑ为０或１； Ｘ１为Ｏ或Ｓ； Ｘ２为Ｏ或Ｓ； ｍ为１－２０的整数； Ｙ选自Ｈ、苯基和苯氧基； Ｒ３ 选自Ｈ、卤素、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基， 及其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.8.2 EP 06118338.01. 下式(I)的化合物其中A选自-N+(RR1R2)、-P+(RR1R2)，其中R、R1、R2相同或不同，并且选自(C1-C2)烷基、苯基和苯基-(C1-C2)烷基；A1为O或NH或者不存在；n为0-20的整数；p为0或1；q为0或1；X1为O或S；X2为O或S；m为1-20的整数；Y选自H、苯基和苯氧基；R3选自H、卤素、直链或支链(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，及其药学上可接受的盐。2.权利要求l的化合物，其中R、 Ri和R2均为甲基。3.权利要求1或2中任一项的化合物，所述化合物选自 (R)-4-三甲基铵-3-[[4-[(3-己氧基)-苯氧基]丁基氨基甲酰基-氨基-丁酸盐；(R)-4-三甲基辚-3-[[4-[(3-己氧基)-苯氧基丁基氨基曱酰基-氨基 .丁酸盐；(R)-4-三甲基铵-3-[[4-(庚氧基)-苯基-氨基甲酰基-氨基-丁酸盐； (R)-4-三甲基铵-3-[[2-(苄氧基)-苄基氨基甲酰基-氨基-丁酸盐； (R)-4-三甲基铵-3-[[(4-苄氧基-3-甲氧基)-苄基氨基甲酰基-氨基-丁酸盐；(R)-4-三甲基铵-3-[[4-[(2-己氧基)-苯氧基丁基氨基甲酰基卜氨基 -丁酸盐；(议)-4-三甲基铵-3-[[4-[(3-己氧基)-苯氧基丙基氨基甲酰基卜氨基 -丁酸盐；和(R)4-三曱基铵-3-[[3-...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·吉安尼斯，E·塔索尼，N·德鲁奥莫，R·康蒂，M·O·廷蒂，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT
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