本申请公开了一种通过以钼VI/VII过氧配合物为媒直接(一步)氧化
肟官能团而用于将硝基-基团官能度引入也不饱和度和/或氧官能度位
的化合物的方法，该方法包括：(a)提供包含肟官能团的具有结构式I的
底物，在此插入化学式以纸面形式表示该结构；其中R1和R2独立地选
自直链，支链或环状烷基和直链，支链或环状链烯基基团，视需要取
代的，前提是，至少一个R1或R2包含碳/碳双键；和(b)将所述具有结构
式I的底物与钼氧化配合物接触，这样将所述肟官能团氧化成硝基官能
团，得到具有结构式III的结构，在此插入化学式以纸面形式表示该结
构；其中R1和R2定义如上。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
该申请涉及一种通过以过氧钼氧化配合物为媒将將氧化而制备硝 基-取代的化合物的新方法。更具体地，本专利技术提供通过相应坊的直接 氧化而制备包含不饱和官能度的硝基-取代的化合物的方法。
技术介绍
凝血酶已知在不同细胞类型中具有各种活性和凝血酶受体已知作 为人血小板，血管平滑肌细胞，内皮细胞和成纤细胞而存在于这些细 胞类型中。因此，凝血酶受体拮抗剂预期可用于治疗血栓形成，炎症， 动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及其中凝血酶和其受体起着病理学 作用的其他病症。基于包括凝血酶受体上的氨基酸的取代的结构-活性研究，凝血酶 受体拮抗剂肽已得到确认。在Bernatowicz等人，J. Med. Chem., 39， p. 4879-4887 (1996)中，四-和五肽被公开为有效的凝血酶受体拮抗剂，例如N-反式-肉桂酰基^-氟？1^卞-胍基？}16-1^11^^^1^2和>1-反式-肉桂酰基-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受体拮抗剂还公 开于WO 94/03479 (1994年2月17日出版)。喜巴辛，哌啶碱化物，已被确认为毒萆碱受体拮抗剂。(+)-喜巴辛 的总合成公开于Chackalamannil等人，J. Am. Chem Soc， 118, p. 9812-9813 (1996)。凝血酶受体拮抗剂是本领域已知的。这些化合物的例子公开于U.S. 专利6,063,847,在此作为参考并入本专利技术，凝血酶受体拮抗剂可用于 治疗血栓形成，炎症，动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及其中凝血 酶和其受体其中病理作用的其他病症。本领域描述了各种用于制备喜巴辛类似物的方法。除了公开于US 6,063,847的那些，描述制备喜巴辛类似物的方法的其他待审申请包括 US专利申请系歹'J Nos. 1 1/331,324,1/330,935, 11/330,936, 和 11/330,521,所有四项申请都在2006年1月12日递交，和在此作为参考 并入本专利技术。如下方案VII所示，公开于那些申请的一种方法采用化合7物3-(5-硝基环己-l-烯基)丙彿酸(6)作为工艺中的中间体用于制备口服 生物可得凝血酶受体拮抗剂(ll)。每一待审US专利申请Nos. 11/331,324, ('324申请)和11/330,936('936申请)还公开了采用3-(5-硝基环己-l-烯基) 丙烯酸作为中间体用于制备喜巴辛类似物的方法。 一种预备方案的一 个例子是描述于'324申请的以下方案VI1，采用酸(方案VII中的化合物6) 用于得到喜巴辛类似化合物11 。方案VII-用于制备化合物11的硝基-喊唑路径<formula>formula see original document page 8</formula>'324和'936申请描述由丙烯醛和硝基甲烷制备3-(5-硝基环己-l-烯 基)丙烯酸，在此作为参考并入本专利技术。但所述方法需要许多工艺步骤 和以低产率和低純度提供酸，需要附加步骤才能合适地提供纯材料。一种改进酸中间体制备的可能的方案是分离3-(5-硝基环己-l-烯基) 丙烯酸的肟类似物(具有结构式IA的化合物，在下文中说明)，并随后将 肟官能团氧化成硝基官能团。本领域已知各种反应用于将將氧化成相应硝基化合物。例如， Olah，等人在SYNLET丁， pp 337-39 (992年4月)中描述，在水乙酸中使 用过硼酸钠由相应肟形成硝基化合物。Emmons和Pagano, J. Am. Chem. Soc， 77， 4H7-59 (1955),使用过氧三氟乙酸作为氧化剂。Bose和 Vanajatha在乙腈中使用OXONE (过氧单硫酸钾)用于将將氧化成硝基 烷烃(Synth. Commun., 28, 4531-4535 (1998))。 Iffland和Yen在J. Am. Chem. Soc, 76, 4083-85 (1954)中公开，使用N-溴-乙酰胺和氧化锌用 于由相应肟制备硝基烷烃。Iffland所述的其他方法描述于J. Am. Chem. Soc, 75, 4044-46和4047-4048 (1954)和丄Am. Chem. Soc, 75, 4083-85 (1954)。这些氣化工艺都使用能够氧化存在于肟中的其他氧化敏感基 团，例如，不饱和键，例如，碳-碳双键和碳-碳三键的试剂和条件。因 此，这些方法不适用于通过氧化相应肟而提供，例如，3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸。本领域已知阴离子钼-过氧配合物是在非极性溶剂中用于伯和仲醇 的有效氧化剂。Bortolini等人，J. Org. Chem.， 52, 5467-69 (1987)。 Balhstreri等人在SYNLETT pp. 1093-4 (1996年11月)中描述，在乙腈中 采用Mo (VI) oxodi过氧配合物催化剂将烷基肟氣化成相应硝基烷烃。 但其中所公开的化合物无一包含除將取代基之外的反应性官能团。Tamami和Yeganeh在Eur. Polym. J. 35, 1445-1450 (1999)中描述了 两种聚合物承栽的阴离子过氧钼化合物，它们可作为氧化剂用于各种 有机化合物，包括肘，但它们报道，这些试剂由肟生成相应醛。本专利技术的目的根据以上情况，仍需要一种直接由包含其他反应性官能团的肟合 成含硝基的化合物的新方法。另外，仍需要一种有效方法用于将肟氧 化成足够选择性的硝基官能团，使得至也存在于底物部分中的至少显9著内的双鍵在该过程中不被氧化或异构化。另外，关于可用作凝血酶 受体拮抗剂的化合物的合成，以及用于制备这些化合物的中间体的合 成，需要开发出有效和选择性的方法用于将包含双键和其他的氧化敏 感官能团的底物中所存在的將官能团氧化。鉴于凝血酶受体拮抗剂的重要性，制备用于提供这些拮抗剂的中 间体的新方法总是受到关注。专利技术综迷这些和其他优点由本专利技术提供。在一个实施方案中，本专利技术提供了 一种以钼VI/VII过氧配合物为媒通过直接(一步)氧化肟官能团而用于将硝基-基团官能度引入还包含不饱和度和/或氧官能度位的化合物的方法，该方法包4舌(a) 提供包含肟官能团的具有结构式I的底物；结构式I)C=N-OHR2其中R"和I^独立地选自直链，支链或环状烷基和直链，支链或环 状链烯基基团，视需要用羧酸，酯，卣代，笨基，氰基，烷基，链烯 基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基，烷基硫代，-N(烷基:h, -N(环烷基)2, -羧基和-C(O)O-烷基官能度取代，或1^和112在一起形成视需要用一个或 多个选自直链，支链或环状烷基和直链，支链或环状链烯基官能团的 基团取代的环链烯基取代基，所述官能团分别可视需要用链烯基，羧 基，酯，卣代，笨基，氰基，烷基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基， 烷基疏代，-N(烷基h，和-N(环烷基)2官能团取代，前提是，至少一个 R^或W包含碳/碳双键；和(b) 使所述具有结构式l的底物与钼氧化配合物接触，这样将所述肟 官能团氣化成硝基官能团，得到结构式ni的结构。结构式III<formula>formula see original document page 11<本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备下式化合物的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ是Ｈ，直链，支链或环状烷基，视需要取代的，和线性支链或环状链烯基，视需要取代的，其中可有可无的取代基选自链烯基烷基，炔基烷基，环烷基，环链烯基烷基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳 基烷基，杂环烷基，视需要取代的杂环链烯基烷基，芳基环烷基，和芳基杂环烷基中的一种或多种，分别视需要被取代，其中可有可无的取代基选自链烯基烷基，炔基烷基，环烷基，环链烯基烷基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，视需要取代的杂环链烯基烷基，芳基环烷基，和芳基杂环烷基，卤代，苯基，氰基，羟基，烷基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基，烷基硫代，氨基，－ＮＨ（烷基），－ＮＨ（环烷基），－Ｎ（烷基）↓［２］，羧基和－Ｃ（Ｏ）Ｏ－烷基中的一种或多种， 由下式化合物制备： ＊＊ ＊ （Ⅱ） 所述方法包括：ａ）通过水解从具有结构式Ⅱ的化合物上去除缩酮保护基团以形成下式化合物： ＊＊＊ （Ⅲ） 随后将具有结构式Ⅲ的化合物在分离或不分离的情况下转化成下式的肟： ＊＊＊ （Ⅳ） 和ｂ）将 具有结构式（Ⅳ）的化合物用过氧钼络合物络合物或钼酸钠／过氧化氢催化剂氧化。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·K·蒂鲁文加达姆，T·王，J·S·赵，J·廖，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US
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