组胺H3受体的取代的苯甲酰胺调节剂制造技术

一些取代的苯甲酰胺化合物是可用于治疗组胺H3受体介导的疾病 的组胺H3受体调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组胺H 3受体的取代的苯曱酰胺调节剂 专利
本专利技术涉及一些取代的苯曱酰胺化合物，包含所述化合物的药物 组合物，以及使用所述化合物来治疗由组胺H3受体介导的疾病、障碍 和病症的方法。
技术介绍
组胺H3受体首次被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺合成和 释放的突触前自身受体(Arrang, J,M.等人，Nature 1983， 302， 832-837)。 组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中表达，在周围组织 例如血管平滑肌中有某些极少量表达。因此，基于动物药理学和使用已知组胺H3拮抗剂(如噻普酰胺)的 其它实验，提出了组胺H3拮抗剂和反向激动剂的几种适应症(参见组 胺H3受体-新药的靶标，Leurs, R和Timme腿n, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S等人,Nature 2000， 408， 860-864.)。这些包括诸如 认知障碍、睡眠障碍、精神病障碍及其它疾病的病症。例如，已表明组胺H3拮抗剂具有与抑郁症的几种重要症状，包括睡眠障碍(如睡眠障碍、疲劳和嗜睡症)和认知困难(如记忆和注意力削 弱)有关的药理学活性，如上所述。在国际专利申请公布号WO05/040144 (2005年5月6日)中描述了 作为组胺H3受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷基苯曱酰胺化合物。在 国际专利申请公布号WO03/004480 (2003年1月16日)中描述了作为组胺H3受体调节剂的取代的哌嗪和二氮杂环庚烷化合物。然而，仍然需要具有所需药理学活性的有效组胺H3受体调节剂。专利技术概述现在已发现某些取代的苯曱酰胺衍生物具有组胺H3受体调节活 性。因此，本专利技术涉及通用和优选的实施方案，这些实施方案分别通 过本文所附的独立权利要求和从属权利要求限定，其通过引用结合到 本文中。本专利技术的一个一般方面涉及下式(I)的化合物:其中W是H、 CM烷基、单环C3—7环烷基或苯基； R是H或曱基；或者R1与W—起形成单环Cw环烷基； R3是H、 OH或甲基；或者，当R'不是H或苯基时，则W和W—起形成羰基； q是1或2;且114是-Cw烷基、-C3-6烯基、.C3-6炔基、单环环烷基或-d.2烷基-(单环环烷基)，所述基团分别是未取代的或者被-OH、 -OCw烷基、 氟、-NH2、 -:^11((31.4烷基)或-:^((:1.4烷基)2取代； 条件是当W是苯基，且I^和RS都是H时，则q是l; 或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。在另一个一般方面，本专利技术涉及药物组合物，其各自含有(a)有 效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物；和(b) 可药用赋形剂。在另 一个一般方面，本专利技术涉及治疗患有或被诊断为患有由组胺 H3受体活性介导的疾病、障碍或病症的个体的方法，所述方法包括给 予需要这样的治疗的个体有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用 前药或药理活性代谢物。在本专利技术方法的某些优选的实施方案中，所述疾病、障碍或病症 选自认知障碍、睡眠障碍、精神病障碍以及其他疾病。本专利技术的另外的实施方案、特征和优点将从下文的专利技术详述并通 过本专利技术的实施而变得显而易见。专利技术详述本专利技术可通过参考以下描述，包括下文的术语表和最终的实施例 而得到更全面的理解。为简短起见，本申请引用的出版物，包括专利 的公开内容通过引用结合到本文中。如本文所用的术语包括、包含和含有以其开放的、非限定的意义用于本文。术语烷基是指直链或支链烷基，其在链上具有l-12个碳原子。烷基的实例包括曱基(Me，其也可在结构上用/表示)、乙基(Et)、正丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊 基、己基、异己基，以及根据本领域一般知识和本文提供的教导而将 被认为是等同于任何一个上述实例的基团。术语环烷基是指饱和或部分饱和的单环、稠合的多环或螺多 环碳环，每个碳环上具有3-12个环原子。环烷基的示例性实例包括为 适当4建合部分形式的以下单元(entities):杂环烷基是指单环，或稠合的、桥接的或螺接的多环结构， 所述结构为饱和的或部分饱和，并且每个碳环上具有3-12个环原子， 所述环原子选自碳原子和最高达3个选自氮、氧和硫的杂原子。所述 环结构在碳或硫环成员上可任选含有最高达两个氧代基。为适当键合 部分形式的示例性单元包括术语杂芳基是指单环、稠合的双环或稠合的多环芳族杂环(具 有选自碳原子和最高达4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的环结 构)，每个杂环具有3-12个环原子。杂芳基的示例性实例包括为适当键合部分形式的以下单元N,s、、N ,N'N、、一 《本领域技术人员将认识到，上文所列的或举例说明的杂芳基、环 烷基和杂环烷基并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范围内的 另外的基团。术语卣素表示氯、氟、溴或碘。术语卤代表示氯代、氟11代、溴代或碘代。术语取代的意指特定的基团或部分携带一个或多个取代基。 术语未取代的意指特定的基团未携带取代基。术语任选取代的 意指特定的基团为未取代的或被一 个或多个取代基取代。当使用术语 取代的来描述结构系统时，取代意味着发生在该系统上的任何价 键允许的位置。当特定部分或基团未特别指明为任选取代的或被任何 指定的取代基取代时，则应该理解这样的部分或基团意指是未取代的。本文给定的任何结构式意欲表示具有由所述结构式以及某些变化 或形式表示的结构的化合物。特别是，本文给定的任何结构式的化合 物可具有不对称中心，因而以不同的对映体形式存在。通式化合物及 其混合物的所有光学异构体和立体异构体均被认为在该式范围内。因 此，本文给定的任何结构式意欲表示外消旋体、 一种或多种对映体形 式、 一种或多种非对映体形式、 一种或多种阻转异构体形式及其混合 物。而且，某些结构可作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互 变异构体或作为阻转异构体存在。此外，本文给定的任何结构式意欲 包括这样的化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物，及其混合物。本文给定的任何结构式也意欲表示所述化合物的未标记的形式以描:的结构，但是二个i多个原子被具有选定的原子质量或质量数 原子替代。可掺入到本专利技术化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的各自的同位素，如&、 3H、 UC、 13C、 14C、 15N、 180、 170、 31P、 32P、 35S、 18F、 36C1、 125I。这样的同位素标记的化合物可用 于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(使用例如^或SH)、检测或 成像技术[如正电子成象术(PET)或单-光子发射计算断层照相法 (SPECT)],包括药物或基底组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。 特别是，4或UC标记的化合物可特别优选用于PET或SPECT研究。 此外，代之以较重的同位素如氘(即2H)可提供某些得益于较大的代谢 稳定性的治疗优点，例如在体内增加半衰期或减少剂量需求。本专利技术 的同位素标记的化合物及其前药通常可通过实施下述的反应方案或实 施例及制备中公开的方法，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替 非同位素标记的试剂而制得。当提及本文给出的任何结构式时，对于选自特定变量的各种可能部分并不意欲限定出现于本文其它地本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↑［１］是Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、单环Ｃ↓［３－７］环烷基或苯基；　Ｒ↑［２］是Ｈ或甲基；　或者Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］一起形成单环Ｃ↓［３－７］环烷基；　Ｒ↑ ［３］是Ｈ、ＯＨ或甲基；　或者，当Ｒ↑［１］不是Ｈ或苯基时，则Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起形成羰基；　ｑ是１或２；且　Ｒ↑［４］是－Ｃ↓［２－６］烷基、－Ｃ↓［３－６］烯基、－Ｃ↓［３－６］炔基、单环环烷基或－Ｃ↓［１－２］ 烷基－（单环环烷基），所述基团分别是未取代的或者被－ＯＨ、－ＯＣ↓［１－４］烷基、氟、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）或－Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］取代；　条件是：当Ｒ↑［１］是苯基，且Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］都是Ｈ时 ，则ｑ是１；　或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.6.29 US 60/8061641. 式(I)的化合物其中R1是H、C1-4烷基、单环C3-7环烷基或苯基；R2是H或甲基；或者R1与R2一起形成单环C3-7环烷基；R3是H、OH或甲基；或者，当R1不是H或苯基时，则R2和R3一起形成羰基；q是1或2；且R4是-C2-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基或-C1-2烷基-(单环环烷基)，所述基团分别是未取代的或者被-OH、-OC1-4烷基、氟、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代；条件是当R1是苯基，且R2和R3都是H时，则q是1；或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。2. 权利要求1的化合物，其中W是H、曱基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、环己基或苯基。3. 权利要求l的化合物，其中W是H。4. 权利要求l的化合物，其中W与W—起形成环己基。5. 权利要求l的化合物，其中W是OH。6. 权利要求2的化合物，其中RS是OH。7. 权利要求4的化合物，其中W是OH。8. 权利要求1的化合物，其中RA是乙基、丙基、异丙基、仲丁 基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基曱基、环丁基甲基或 环戊基曱基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被取代。9. 权利要求l的化合物，其中W是异丙基、环丙基或环丁基。10. 权利要求5的化合物，其中R是异丙基、环丙基或环丁基。11. 权利要求7的化合物，其中R是异丙基、环丙基或环丁基。12. 权利要求l的化合物，其中W是H或d—6烷基，R是H， R: 是H或甲基，且W是环丙基或环丁基。13. 选自下列的化合物[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-甲酮； [4-(1 -羟基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1 -基)-甲酮； [4-(羟基-苯基-曱基)-苯基]-(4-异丙基-哌溱-l-基)-曱酮； [4-(l-羟基-乙基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-甲酮； [4_(1_羟基_2_曱基-丙基)_苯基]_(4-异丙基-哌。秦-1-基)-曱酮； (4一羟基甲基-苯基)-(4-异丙基-哌嗪-1 -基)-甲酮； [4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；(4-羟基甲基-苯基)-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；(4-环己烷羰基-苯基)-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；[4-(l-羟基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；[4-(羟基-苯基-甲基)-笨基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；[4_(1_羟基-乙基)_苯基]_(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-l-基)-[4-(羟基-苯基-曱基)-苯基]-曱酮；(4-环丁基-哌。秦-l-基)-[4-(l-羟基-丙基)-苯基]-甲酮；(4-环丁基-哌。秦-l-基)-[4-(l-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；(4-环丁基-哌。秦-l-基)-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1 -基)-(4-羟基曱基-苯基)-曱酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(l-羟基-丙基)-苯基]-甲酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(环己基-雍基-曱基)-苯 基]-曱酮；(4_环丁基_[1,4]二氮杂环庚烷_1-基)_[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(l-羟基-2-曱基-丙基)-苯 基]-甲酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(4-羟基曱基-苯基)-甲酮；[4-(环己基-羟基-曱基)-苯基]-(4-环丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；(4_环丙基_哌溱_1_基)_[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-曱酮；(4-环丙基-哌嗪-l-基)-[4-(l-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；[4-(环己基-羟基-曱基)-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮;(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(4-羟基曱基-苯基)-曱酮；(4-环己烷羰基-苯基)-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；(4_环丙基_[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(l-羟基-丙基)-苯基]-甲酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(l-羟基-2-甲基-丙基)-苯 基]-甲酮；(4-叔丁基-苯基)-(4-环丁基-哌嗪-1 -基)-曱酮；(4-环丁基-哌。秦-l-基)-(4-乙基-苯基)-曱酮；(4-环丁基-哌。秦-l-基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮；(4-环丁基-哌。秦-l-基)-(4-环己基-苯基)-曱酮；(4_节基_苯基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·D·阿利森，N·I·卡鲁瑟斯，M·A·勒塔维克，A·小桑蒂兰，C·R·沙，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE