作为肾保护剂的中链长度脂肪酸和甘油酯制造技术

中链长度脂肪酸诸如癸酸、辛酸或者十二烷酸和它们的盐或者甘油单酯或者甘油二酯或甘油三酯作为肾保护剂以阻止慢性肾脏疾病中的肾功能衰竭进展的用途。这包括治疗与肾切除、肾纤维化、肾小球硬化和末期肾病相关的肾脏疾病。还包括保护肾抵抗在化学疗法或者自身免疫性疾病或者移植中所使用的细胞毒剂。还包括治疗与高血压、梗塞、肿瘤、糖尿病、自身免疫或者炎症相关的肾功能衰竭进展。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为肾保护剂的中链长度脂肪酸和甘油酯相关申请的交叉引用本申请要求2007年11月2日提交的第60/985，094号临时申请的优先权权益。 专利
本专利技术涉及在慢性肾脏疾病中抵抗肾功能衰竭进展。这包括治疗与肾切除、肾纤 维化、肾小球硬化以及末期肾病相关的肾脏疾病。这也包括保护肾以抵抗在化学疗法或者 自身免疫性疾病或者移植中所使用的细胞毒性剂。这还包括治疗与高血压、梗塞、肿瘤、糖 尿病、自身免疫、或者炎症相关的肾功能衰竭进展。本专利技术也涉及降低对肾脏的药物毒性 (例如，抗生素、镇痛剂)。本专利技术特别涉及中链长度脂肪酸诸如癸酸、辛酸或者它们的盐或 者甘油三酯或者甘油单酯或者甘油二酯或者它们的其它类似物作为肾保护剂的用途。
技术介绍
肾脏是一种结构复杂的器官，其已经进化到可实施许多重要功能例如，代谢废物 的排泄、身体水和盐的调节、适当的酸平衡的维持以及多种多样的激素和内分泌物的分泌。 肾脏疾病与其结构一样复杂，但是对它们的研究可通过将它们划分为影响四种基本的形态 学组成部分的肾脏疾病而得到促进，所述四种基本的形态学组成部分为肾小球、肾小管、肾 间质和肾血管。这一传统方法是有用的，这是因为影响了每个这些组成部分的疾病的早期 表现倾向为各具特色。更进一步地，一些组成部分似乎更易受损于特定形式的肾损伤。例 如，肾小球疾病常常为免疫介导性的，然而肾小管的和肾间质的疾患更有可能是由毒性剂 或者传染剂(infectious agents)导致的。尽管如此，一些疾患影响不止一个结构。除此 之外，肾脏中各种结构在解剖学上的相互依赖性还暗示了，对一个结构的损害几乎总是继 发地影响其它结构。因此，严重的肾小球损害损伤了小管周边的脉管系统的流通；相反地， 肾小管的破坏，通过增强肾小球内压，可诱导肾小球萎缩。因此，无论何种起源，所有形式的 慢性肾病都具有这样一种倾向最终地毁坏掉肾脏的全部四种组成部分，以慢性肾功能衰 竭和末期固缩肾告终(Cotran等，Basic Pathology (基础病理学)，第六版，1997)。化学疗法和免疫抑制疗法是指，使用细胞毒性剂或者免疫抑制剂来治疗癌症患者 或者来抑制移植患者中的移植物排斥，所述细胞毒性剂或者免疫抑制剂诸如但不限于环 磷酰胺、阿霉素、柔红霉素、长春碱、长春新碱、博来霉素、依托泊苷、托泊替康、伊立替康、多 西紫杉醇、紫杉酚、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他滨、顺钼、卡钼或者苯丁酸氮芥、和环孢霉 素A、他克莫司、雷帕霉素或者皮质类固醇。不管它们具有功效，但是这些制剂是非特异性 的，并且特别是在高剂量时，它们对正常和快速分裂中的细胞是有毒的。此外，它们的使用 会受限于所固有的不利作用，其中急性骨髓抑制、肾毒性、心脏毒性、神经毒性、胃肠毒性、 膀胱毒性和肺毒性在长时期里可使患者的结果恶化。在自身免疫性疾病诸如糖尿病中，肾脏是遭受组织损害或者病变的首要目标。三 种重要的病变为(1)肾小球病变；(2)肾血管病变，主要为小动脉硬化；以及(3)肾盂肾 炎，包括坏死性肾乳头炎。肾切除或者肾摘除，也可导致肾功能障碍。肾切除术被实施于 患有肾癌(即，肾细胞癌)的患者；患有多囊性肾脏疾病的患者，在该多囊性肾脏中囊状结6构代替了健康的组织；患有严重的肾脏感染的患者。它也被用于从供体上摘除健康的肾脏 以进行肾脏移植。因为肾脏负责从血流过滤出废物和液体，肾脏功能对生命而言至关重要。 遭受着严重的肾脏疾病、癌症或者感染的肾切除术等待者通常没有治疗，而不得不去经历 肾切除术。但是如果残剩的肾脏失去了功能，患者将需要进行长期透析治疗或者健康肾脏 的移植以维持生命。因此，存在对具有良好安全性质的药物的需求，所述药物可施用于患有 肾脏疾病的患者，所述药物可延长肾脏健康或者防止它恶化至肾脏可能不再发挥功能的程 度。专利技术概述本专利技术通过提供保护肾脏的新方法而满足了对肾保护剂的需求，所述方法用于保 护需要肾脏保护治疗的哺乳动物包括人类患者的肾脏。本专利技术也提供用于治疗如下情况下 的肾毒性作用的新方法，所述情况是指化学疗法、免疫抑制疗法、和皮质类固醇疗法以及肾 脏保护可具有治疗意义的任何其它情况。根据该方法，将在药学上可接受的载体中的组合物施用给哺乳动物，特别是人，以 显著地增强对肾脏或者单独的健康的肾脏的保护，所述组合物包含有效量的一种或多种化 合物诸如癸酸、辛酸、十二烷酸或者它们的金属盐(例如，钠、钾、钙、镁)或甘油三酯或者它 们的甘油单酯或甘油二酯。因此，本专利技术的一个目的在于，通过采用有效量的一种或多种化合物诸如癸酸、辛 酸、十二烷酸或者它们的金属盐(钠、钾、钙、镁)或甘油三酯或者它们的甘油单酯或甘油二 酯来提供组合物，以生产化学保护的或者免疫抑制的或者抗炎的或者抗生素的或者镇痛的 药物组合物来作为单一药剂或者作为含有和/或不含可导致肾毒性的药物的两种或更多 种药剂的组合。本专利技术的另一目的涉及癸酸、辛酸、十二烷酸或者它们的钠盐或者甘油三酯或者 它们的甘油单酯或者甘油二酯作为用于预防或者防止药物诱导的毒性的药剂的用途，所述 毒性诸如但不限于心脏毒性、神经毒性、胃肠毒性、膀胱毒性和肺毒性。本专利技术的一个目的在于提供保护或预防方法，其可有效用于提供对哺乳动物包括 人类患者的化学保护。本专利技术的另一目的在于提供可有效用于在哺乳动物包括人类患者中增强化学疗 法和放射疗法的功效的方法。本专利技术的又一目的在于提供以下方法使用更平常的化学疗法组合物的剂量或者 甚至为达到更好治疗效果而必需的增加的化学疗法组合物的剂量，同时避免副作用增强， 所述副作用诸如有但不限于肾毒性、心脏毒性和神经毒性。最后，本专利技术的另一目的在于提供对受体产生极小的不良作用或者不产生不良作 用的方法。在这种治疗之前，可选择出需要治疗的哺乳动物，包括人类患者。在了解下面的所公开的实施方案和所附的权利要求的详细说明之后，本专利技术的这 些和其它目的、特征和优点将变得明显。附图简述附图说明图1表示癸酸钠对肾切除(Nx)大鼠的血清肌酐浓度的作用。图2表示癸酸钠对癸酸钠处理的肾切除(Nx)大鼠的血清肌酐浓度的肾保护作用。图3表示癸酸钠对癸酸钠处理的肾切除(Nx)大鼠的GFR(肌酐清除)的肾保护作用。图4表示癸酸钠对癸酸钠处理的肾切除(Nx)大鼠的尿肌酐浓度的肾保护作用。第 42天相比于第21天的尿肌酐浓度的P值癸酸钠p = 0. 0002。图5表示癸酸钠对癸酸钠处理的肾切除(Nx)大鼠的血清肌酐浓度的肾保护作用。图6表示对照大鼠和癸酸钠处理的肾切除大鼠的组织学显微照片(40X)。图7表示对照大鼠和癸酸钠处理的肾切除大鼠的组织学显微照片(400X)。图8表示癸酸钠对癸酸钠处理的肾切除(Nx)大鼠的血压的心脏保护作用。图9表示癸酸钠对小鼠的由阿霉素(D0X)诱导的血清肌酐浓度增高的肾保护作 用。图10表示癸酸钠对小鼠的由阿霉素(D0X)诱导的血清尿素浓度的肾保护作用。图11表示癸酸钠对小鼠的由阿霉素(D0X)诱导的组织学肾脏(肾小管)病变的 肾保护作用。图12表示阿霉素诱导的肾毒性模型中对照小鼠和癸酸钠处理的小鼠的组织学显 微照片(400X)。图13表示三癸酸甘油酯(tricaprin)对小鼠的由阿霉素(D0X)诱导的组织学肾 脏(肾小管)病变的肾保护作用。图14表示阿霉素诱导的肾毒性模型中对照本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种患者的肾保护方法，所述患者具有受损的肾功能并因而需要肾保护治疗，所述方法包括向所述患者施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种式Ⅰ所示的化合物或者一种或多种式Ⅱ所示的化合物或者它们的组合＊＊＊其中Ｒ↓［１］为直链或支链的、饱和或不饱和的Ｃ７－Ｃ１１烃基基团；Ａ和Ｂ为氢或Ｒ↓［１］－＊，并且Ａ不必与Ｂ相同；以及Ｘ为羟基基团、带有金属单阳离子性或双阳离子性反离子的氧阴离子、或者带有直链或支链的Ｃ１－Ｃ４烃基部分的烃氧基基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-2 60/985094一种患者的肾保护方法，所述患者具有受损的肾功能并因而需要肾保护治疗，所述方法包括向所述患者施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种式I所示的化合物或者一种或多种式II所示的化合物或者它们的组合其中R1为直链或支链的、饱和或不饱和的C7-C11烃基基团；A和B为氢或并且A不必与B相同；以及X为羟基基团、带有金属单阳离子性或双阳离子性反离子的氧阴离子、或者带有直链或支链的C1-C4烃基部分的烃氧基基团。FPA00001118746900011.tif,FPA00001118746900012.tif2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含至少两种式I所示化合物的混合 物，所述化合物为中链甘油三酯(MCT)，其中A = B =礼分别为直链或支链的、饱和或不饱 和的C7和C9烃基基团。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述混合物由两种甘油三酯组成，其中第一MCT 如式I所示并且A = B = = CH3(CH2)6-，以及第二 MCT如式I所示并且A = B = = CH3 (CH2) 8_o4.根据权利要求2所述的方法，其中所述组合物还包含0.至3%的第三化合物和 0. 至3%的第四化合物，所述第三化合物如式I所示并且A = B = R1 = CH3(CH2)4-，所述 第四化合物如式I所示并且A = B = = CH3(CH2)1Q-。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述混合物由下式所示的C8、C10和C12脂肪酸 甘油三酯的四种几何异构体组成6.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种式II所示的并且X为 0H的化合物，所述化合物为中链脂肪酸。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种式II所示的并且X为 带有金属反离子的氧阴离子的化合物，所述金属反离子选自钙、镁、钾和钠。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述一种或多种化合物为辛酸或癸酸或十二烷酸。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种化合物为辛酸钠或癸酸钠或十二 烷酸钠。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种化合物为辛酸钙或癸酸钙或者十二烷酸钙。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种化合物为辛酸甘油三酯或者癸 酸甘油三酯或者十二烷酸甘油三酯。12.根据权利要求1所述的方法，其中治疗预防或者延迟所述患者中由化学疗法引起 的肾脏疾病的发作。13.根据权利要求1所述的方法，其中治疗预防或者延迟所述患者中由放射疗法引起 的肾脏疾病的发作。14.根据权利要求1所述的方法，其中治疗预防或者延迟所述患者中由免疫抑制药物 引起的肾脏疾病的发作，所述免疫抑制药物包括抗炎药物。15.根据权利要求1所述的方法，其中治疗预防或者延迟所述患者中由抗生素药物引 起的肾脏疾病的发作。16.根据权利要求1所述的方法，其中治疗预防或者延迟由慢性肾脏疾病引起的肾功 能障碍。17.根据权利要求1所述的方法，其中治疗预防或者延迟由末期肾病引起的肾功能障碍。18.根据权利要求1所述的方法，其中治疗预防或者延迟由自身免疫性疾病引起的肾 功能障碍，所述自身免疫性疾病包括糖尿病。19.根据权利要求1所述的方法，其中治疗预防或者延迟由肾切除引起的肾功能障碍。20.根据权利要求1所述的方法，其中治疗预防或者延迟由心脏疾病...

【专利技术属性】
技术研发人员：V皮切特，F勒布隆，M拉格拉欧伊，L加尼翁，
申请(专利权)人：普罗米蒂克生物科学公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]