制备糖皮质激素受体配体的方法技术

本发明专利技术包括制备２－［１－苯基－５－羟基－４α－甲基－六氢环戊并［ｆ］吲唑－５－基］乙基苯基衍生物的方法，该衍生物是糖皮质激素受体配体，可用于治疗炎性疾病和免疫疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2007年10月23日提交的美国临时申请No. 60/999，962的优先权。
技术介绍
本专利技术涉及制备2-吲唑_5_基] 乙基苯基衍生物的方法，该衍生物是可用于治疗炎性疾病和免疫疾病的糖皮质激素受体 配体，并被认为比目前所用的口服糖皮质激素具有减少的有害副作用。这些化合物描 述于2006年10月23日提交的U. S. No. 60/853, 655和2007年4月13日提交的美国 No. 60/923，337中，这两篇文献以全文引入作为参考。细胞内受体(IR' s)是一类参予基 因表达调节的结构相关蛋白。类固醇激素受体是这一超家族中的子集，它们的天然配体通 常由内源性类固醇例如雌二醇、黄体酮和皮质留醇组成。这些受体的人造配体在人类健康 中起重要作用，并且在这些受体中，糖皮质激素受体在调节人类的生理反应和免疫反应中 起基本作用。与糖皮质激素受体相互作用的类固醇已显示是有效力的抗炎药，尽管与其它 的类固醇激素受体诸如盐皮质激素、黄体酮和雄激素受体的交叉反应可导致有问题的附属 药理学。在糖皮质激素受体处，转录激活与转录抑制的脱离被认为是针对改善与类固醇疗 法有关的副作用模式的手段。GR调节剂诸如类固醇的有益的抗炎活性被认为通过编码促 炎细胞因子、粘着分子和酶的基因的转录抑制得以发生。与这种药剂有关的许多不希望的 副作用被认为通过导致内环境稳定的内分泌功能的下游扰动的基因转录的转录激活或诱 导得以发生。这些受影响的代谢过程中的一些包括诱导的糖质新生，诱导的氨基酸降解， 骨质疏松症，HPA轴的抑制，继发性肾上腺抑制的诱导，电解质浓度的改变，脂类代谢的改 变，生长停滞，变弱的伤口愈合和皮肤变薄。与转录抑制和转录激活有关的GR的弱的、部分 的和完全的激动，包括与转录激活有关的受体的可能的拮抗，可能适用于治疗炎性疾病和 自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎和哮喘。关于最近的综述，参见(a)Recent Advances in GlucocorticoidReceptor Action ；Cato, Α. C. B. , Schacke, H. , Asadullah, K. , Eds.； Springer-Verlag :Berlin_Heidelberg, Germany,2002. (b)Coghlan, Μ. J. ；Elmore, S. W.； Kym, P. R. ；Kort, Μ.Ε.In Annual Reports in MedicinalChemistry ；Doherty, Α. Μ., Hagmann, W. K. , Eds. ；Academic Press :SanDiego, CA, USA, 2002 ；Vol.37, Ch. 17, pp 167-176。本专利技术描述了有效率的和经济的制备2-吲唑-5-基]乙基苯基衍生物的方法。专利技术概述本专利技术包括制备2-叼丨唑_5_基]乙 基苯基衍生物的方法，该衍生物是糖皮质激素受体配体，可用于治疗炎性疾病和免疫疾病。附图说明图1.该图示出了式Ia的化合物的半水合物的X射线粉末衍射图案(XRPD)。专利技术详述本专利技术包括制备式I化合物或其药学可接受盐的方法， 其中A和B独立地选自H，F禾口 Cl ；C、D 和 E 独立地选自:H, F, Cl, -CN，-CH3, -OCH3,苯基和-CF3 ；F 选自键，-C (R1) (R2)-和-C (R1) (R2) -C (R3) (R4)-；G 选自-CN, -OH, -O-C(O)-N(R) (R)，-0_C(0)-0-R，-C(O) -R, -C(O)-O-R, -N RR，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，-C (Ra) (Rb) -N(R) (R)，-C (0) -N(R) (R)，-C (0) -N (R) -C (Ra) (Rb) -R, -C (0) -N (R) -C (Ra) (Rb) -C (0) -OR, -C (0) -N (R) -C (Ra) (Rb) -C ( 0) -NRR, -N (R) -C (0) -R, -N (R) -C (0) -OR, -N (R) -C (0) -N (R) (R)，-N (R) -S (0) n_X，-S (0) n_N (R) (R)，-N(R)-S(0)n-N(R) (R)和-S (0)n_X，其中 η 是 0，1 或 2 ；每个R独立地选自H，C1^8烷基，卤代Ci_8烷基，C2_8烯基，卤代C2_8烯基，Ci_8烷氧 基和c3_6环烷基-Ch烷基-，和与同一氮原子连接的两个R基团可与它们所连接的氮原子一起形成3-7元单环， 所述环任选地被氧代取代并且所述环进一步任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取 代卤代，羟基，CV4烷基和Cy烷氧基；X选自H，C1^8烷基，卤代Cp8烷基，C2_8烯基，卤代C2_8烯基，Cp8烷氧基，C3_6环烷 基，c3_6环烷基-Ch烷基_，其中k是0、1或2的-CH2-S (0) k_CH3，芳基，被取代的芳基，杂芳 基和被取代的杂芳基；R1,R2,R3和R4独立地选自H，卤代，C1^4烷基，羟基，C3_6环烷基和Ch卤代烷基，以 及R1和R2可与它们所连接的碳原子一起形成3-6元单环；Ra和Rb独立地选自H，C1^4烷基，Cy卤代烷基和羟基，或者Ra和Rb可与它们所连 接的碳原子一起形成3-6元单环；和被取代的芳基和被取代的杂芳基分别表示各自被1-3个独立地选自以下的取代 基取代的芳基和杂芳基卤代，C1^4烷基，C1^4卤代烷基和-CN ；所述方法包括(al)使式4的化合物 与式5的化合物 其中X1选自I，Br，Cl和OTf，在钯催化剂、膦配体和胺碱的存在下，在极性非质子 溶剂中，在第一高温下偶联，得到式6的化合物， 和(a2)在金属催化剂的存在下，用H2将式6的化合物氢化，得到式I的化合物；和任选地将式I的化合物转化为药学可接受盐。在一实施方案中，本专利技术包括其中钯催化剂选自以下的上述步骤(al)到(a2)的 方法2，氢化钯，炭载钯，乙酸钯(II)，氯化钯(II)，氯化钯(II)乙腈络 合物，氯化钯(II)苄腈络合物，氰化钯(II)，硝酸钯(II)，氧化钯(II)，四(三苯基膦)钯 (0)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和携带膦配体的有机钯络合物。在另一实施方案中，本专利技术包括其中膦配体选自以下的上述步骤(al)到(a2)的 方法(t-Bu)3P · HBF4,三叔丁基膦，三苯基膦，三邻甲苯基膦，三环己基膦，二苯基膦二茂 铁，二苯基膦丁烷，二苯基膦乙烷，二苯基膦丙烷，二苯基膦甲烷和二 -tBu-2-(N-苯基吡 咯)膦。在另一实施方案中，本专利技术包括其中胺碱选自以下的上述步骤(al)到(a2)的方 法N，N-二异丙基乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，二异丙基胺和哌啶。在另一实施方案中，本专利技术包括其中极性非质子溶剂选自以下的上述步骤(al) 到(a2)的方法1，4-二氧杂环己烧，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，丙酮，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲氧基甲烷和2-甲基四氢呋喃。在另一实施方案中，本专利技术包括其中第一高温为约80°C的上述步骤(al)到(a2) 的方法。在另一实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成式Ⅰ化合物或其药学可接受盐的方法，　　＊＊＊　Ⅰ　　其中：　　Ａ和Ｂ独立地选自：Ｈ，Ｆ和Ｃｌ；　　Ｃ、Ｄ和Ｅ独立地选自：Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，－ＣＮ，－ＣＨ↓［３］，－ＯＣＨ↓［３］，苯基和－ＣＦ↓［３］；　　Ｆ选自：键，－Ｃ（Ｒ↑［１］）（Ｒ↑［２］）－和－Ｃ（Ｒ↑［１］）（Ｒ↑［２］）－Ｃ（Ｒ↑［３］）（Ｒ↑［４］）－；　　Ｇ选自：－ＣＮ，－ＯＨ，－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）（Ｒ），－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ，－Ｃ（Ｏ）－Ｒ，－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ，－ＮＲＲ，芳基，被取代的芳基，杂芳基，膦配体和胺碱的存在下，在极性非质子溶剂中，在第一高温下偶联，得到式６的化合物，　　＊＊＊　６　　和（ａ２）在金属催化剂的存在下，用Ｈ↓［２］将式６的化合物氢化，得到式Ｉ的化合物；　　和任选地将式Ｉ的化合物转化为药学可接受盐。被取代的杂芳基，－Ｃ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）－Ｎ（Ｒ）（Ｒ），－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）（Ｒ），－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）－Ｒ，－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ，－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＲ，－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ，－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ，－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）（Ｒ），－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｘ，－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｎ（Ｒ）（Ｒ），－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｎ（Ｒ）（Ｒ）和－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｘ，其中ｎ是０，１或２；　　每个Ｒ独立地选自：Ｈ，Ｃ↓［１－８］烷基，卤代Ｃ↓［１－８］烷基，Ｃ↓［２－８］烯基，卤代Ｃ↓［２－８］烯基，Ｃ↓［１－８］烷氧基和Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基－，和　　与同一氮原子连接的两个Ｒ基团可与它们所连接的氮原子一起形成３－７元单环，所述环任选地被氧代取代并且所述环进一步任选地被１－３个独立地选自以下的取代基取代：卤代，羟基，Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－４］烷氧基；　　Ｘ选自：Ｈ，Ｃ↓［１－８］烷基，卤代Ｃ↓［１－８］烷基，Ｃ↓［２－８］烯基，卤代Ｃ↓［２－８］烯基，Ｃ↓［１－８］烷氧基，Ｃ↓［３－６］环烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基－，其中ｋ是０、１或２的－ＣＨ↓［２］－Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］－ＣＨ↓［３］，芳基，被取代的芳基，杂芳基和被取代的杂芳基；　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自：Ｈ，卤代，Ｃ↓［１－４］烷基，羟基，Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈清昊，S富吉莫里，JM简尼，J利曼托，R纳卡歇，AF诺尔丁，宋志国，N施特罗特曼，谭鲁石，M韦泽尔，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]