PKC抑制剂、特别是吲哚基马来酰亚胺衍生物在眼疾病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及ＰＫＣ抑制剂在治疗眼紊乱中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PKC抑制剂、特别是P引哚基马来酰亚胺衍生物 在眼疾病中的用途本专利技术涉及PKC抑制剂在治疗或预防眼疾病和紊乱、特别是涉及炎 症和/或新生血管形成的眼疾病和紊乱如黄斑变性(AMD)、眼色素层炎、糖 尿病性视网膜病或糖尿病性黄斑水肺中的用途。黄斑变性是难以医治的眼疾病，其导致不可逆转的中央视觉丧失。它 是在55岁和更大年纪的人中导致失明的最普遍的原因。随着人们的年龄增 大，他们发生眼疾病和特别是AMD的机会显著增加。年龄相关性黄斑变性(ARM1))是黄斑变性的最普遍形式。它也被称为 年龄相关性黄斑病变(ARM)、年老性黄斑变性和老年黄斑变性。眼色素层炎是眼炎症的病症，特别是色素层的病症。这包括虹膜、睫 状体和脉络膜的炎症。根据炎症的位置，其也可以被描述为前眼色素层炎、 中间眼色素层炎(intermediate uveitis)、后眼色素层炎或全眼色素层炎。尽管有多种治疗选项来治疗或预防这些疾病和紊乱，但是疾病继续发 展，并且仍然需要有效和安全的治疗。本专利技术提供了 PKC抑制剂、特别是吲哚基马来酰亚胺衍生物在预防 或治疗或延i爰涉及炎症和/或新生血管形成的眼疾病和紊乱中的用途，其中 所述的吲哚基马来酰亚胺衍生物是式(I)化合物或其可药用盐，(I)Ra是H; Cm坑基；或被OH、 NH2、 NHCw烷基或N(二-d—4烷基)2取代的Cj—4烷基；且 R是式(a)或(b)基团其中R，和Rn各自是杂环基团；NR4R5，其中Rt和Rs与它们所结合的氮 原子一起形成杂环基团；R2、 R3、 R!2和R,3各自独立地是H、卣素、d—4烷基、CF3、 OH、 SH、 NH2、 d-4烷氧基、d"烷硫基、NHQ—4烷基、N(二-d—4烷基)2或CN;且环A是任选被取代的。在式(I)中，任意烷基或烷基部分(在例如烷氧基中)可以是线性或分支 的。卣素可以是F、 Cl、 Br或I，优选F或C1。任意芳基可以是苯基或萘 基，优选苯基。作为R,或R,!或由NR4R5所形成的杂环基团意指包含1或2个杂原子、 优选选自N、 O和S的杂原子并且任选被取代的3至8元、优选5至8元 饱和、不饱和或芳香族杂环。作为R,、 Rn或由NR4Rs所形成的杂环基团的适宜实例包括例如吡啶 基如3-或4-吡啶基、哌^&如哌啶-l-基、3-或4-哌"錄、高哌^&、哌嗪 基如1-哌*基、高腺唤基、吗啉-4-基、咪唑基、咪哇烷基、吡咯基或吡咯 烷基，它们是任选被取代的，例如被单取代或多取代。当杂环基团是被取 代的时，这可以在一个或多个环碳原子上和/或当存在环氮原子时在环氮原 子上。在环碳原子上的取代基的实例包括例如d—4烷基如CH3; C3-6环烷基如环丙基，任选地进一步被CM烷基取代；\(CHA，其中p是l、 2或 3，优选1; CF3;卤素；OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH;哌淀-l-基； 或吡咯烷基。在环氮原子上的取代基的实例有例如Cw烷基；酰基，如 R，x-C()，其中R，x是H、 C-6烷基或苯基，任选被Q—4烷基、d—4烷氧基 或氨基取代，例如甲酰基；<:3-6环烷基；C3-6环烷基-Cw烷基；苯基；苯基-d-4烷基，如节基；杂环基团，例如以上公开的那些，例如包含1或2 个氮原子的芳香族杂环基团；或式a基团-R21-Y， (a)其中R21是Cm亚烷基或被()间隔的C2-4亚烷基且Y，是OH、 NH2、 NH(d-4烷基)或N(d-4烷基)2。在式(I)中，被O间隔的C2-4亚烷基可以是例如-CH2-CH2-0-CH2-CH2-。 在式(I)中，当在环氮上的取代基是杂环基团时，其可以是包含1或2 个杂原子、优选选自N、 0和S的杂原子的5或6元饱和、不饱和或芳香 族杂环。实例包括例如3-或4-吡突」基、哌p定基如哌淀-l-基、3-或4-哌梵基、 高艰咬基、腺。秦基、高艰漆基、嘧咬基、吗啉-4-基、咪唑基、咪唑烷基、 吡咯基或吡咯烷基。在式(I)中，当Ra是取代的d—4烷基时，取代基优选在末端碳原子上。 当环A被取代时，其可以是单取代或多取代的，优选是单取代的，取代基可以选自例如卤素、OH、 Cw烷氧基如OCH3、 C!-4烷基如CH3、 N()2、 CF3、 ！\H2、 NHd—4烷基、N(二-d-4烷基)2和CN。例如，环A可以是下 式的基团其中Rd是H; C!—4烷基；或卤素；且K-是()H; N()2; NH2; NHCw烷基；或N(二-C^烷基)2。优选Rd在l位；优选Re在3位。当Re具有被CRxRy替换的CH2时，其优选是载有Y的CH2。作为Rp Ru或由NR4Rs所形成的杂环基团的实例包括例如式(力基团<formula>formula see original document page 7</formula>其中环D是5、 6或7元饱和、不饱和或芳香族环； Xb是-N-、 -C二或-CH-;Xc是-N; -NRr、 -CRf，-或-CHRf，-,其中Rf是如上文针对环氮原子所示的取代基，且Rf，是如上文针对环碳原子所示的取代基； C,和C2之间的键是饱和的或不饱和的；d和(〕2各自独立地是任选被一个或两个取代基所取代的碳原子，其中所述的取代基选自上文针对环碳原子所示的那些取代基；且 C3和Xb之间的线以及d和Xb之间的线分别代表获得5、 6或7元环D所 需的碳原子数。优选的式(力基团是其中环D形成如所示那样任选被C-和/或N-取代的 1,4-哌。桊基环的基团。式(力基团的代表性实例有例如3-或4-他咬基；哌啶-l-基；l-N-(d-4 烷基)-或-(co-羟基-d.4烷基)-3-哌^&;吗啉-4-基；咪唑基；吡咯烷基；1-哌溱基；2-Cw烷基-或-C3—6环烷基-1-哌溱基；3-d-4烷基-或-C3-6环烷基-l-哌嗪基；2,2-或3，5-或2,5-或2,6-二(d—4烷基)-l-派溱基；3，4，5-三-(Cm烷 基)-l-哌唤基；4-N-(d—4烷基)-或-(co-羟基-d-4烷基)-或-(o-二甲氨基-d-4 烷基)-l-哌。秦基；4-N-吡啶-4-基-l-哌溱基；4-N-苯基-或-C^6环烷基-l-哌嗪 基；4-N-(Cm烷基)-或-(co-羟基-d-4烷基)-3-C"烷基-或-3，3-二(d-4烷基)-l-哌嗪基；4-N-(l-CM烷基-C3-6环烷基)-l-哌嗪基；4-N-曱酰基-l-旅，秦基；4-N-嘧啶-2-基-l-哌嗪基；4，7-二氮杂-螺[2.5辛烷-7-基或4-N-Cw烷基-l-高哌嗪 基。当R!或Rn和/或R2、 R3、 R!2或R!3包含任选被取代的M或可形成酸加成盐的杂环基团时，式(I)化合物可以以游离形式或以盐形式如与例如 有才儿或无才几酸(例如盐酸、乙酸)形成的加成盐形式存在。可以理解，式(I)化合物可以以旋光异构体、外消旋物或非对映异构体的形式存在。例如，在作为R!、 Ru或由NR4Rs所形成的杂环基团中栽有 取代基的环碳原子是不对称的，其可以具有D-或L-构型。应当理解，本专利技术嚢括所有的对映异构体及它们的混合物。类似的考虑应用于呈现所述不 对称碳原子的原料。在式(I)化合物中，单独地或以任意亚联合优选下述含义1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防年龄相关性黄斑变性、视网膜疾病或紊乱或者糖尿病性眼疾病或紊乱的方法，该方法包括给需要这类治疗的受治疗者施用有效量的式（Ⅰ）的ＰＫＣ抑制剂或其可药用盐　＊＊＊　（Ⅰ）　Ｒ↓［ａ］是Ｈ；Ｃ↓［１－４］烷基；或被ＯＨ、ＮＨ ↓［２］、ＮＨＣ↓［１－４］烷基或Ｎ（二－Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］取代的Ｃ↓［１－４］烷基；且　Ｒ是式（ａ）或（ｂ）基团　＊＊＊　其中　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［１１］各自是杂环基团；ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，其中Ｒ↓［４ ］和Ｒ↓［５］与它们所结合的氮原子一起形成杂环基团；　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］各自独立地是Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷硫基、ＮＨ Ｃ↓［１－４］烷基、Ｎ（二－Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］或ＣＮ；　且　环Ａ是任选被取代的；　或式（Ⅱａ）的ＰＫＣ抑制剂或其可药用盐　＊＊＊　Ⅱａ　其中　Ｒ↓［１ａ］是　－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ ’］－Ｒ’↓［１２］　其中ｓ’是０且Ｒ’↓［１２］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或者ｓ’是１且Ｒ’↓［１２］是吡啶基，优选２－吡啶基，且　Ｒ’↓［１ａ］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM斯瓦克，J瓦格纳，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]