本发明专利技术提供式（Ⅰ）的新的苯甲酰胺衍生物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中变量Ａ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］如本文中所定义。这些化合物是凝血因子Ⅶａ的选择性抑制剂，它们可用作药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供新的苯曱酰胺衍生物及其类似物，其为丝氨酸蛋白酶血液 凝固因子Vila的选择性抑制剂。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合 物以及使用它们的方法。
技术介绍
凝血因子VII为引发凝血级联所涉及的血浆丝氨酸蛋白酶。其在人类 血液中以约500ng/mL的浓度存在，其中总量的约1%为蛋白水解活性形式 即凝血因子VIIa(Morrissey, J. H. et al. Blood 1993， 81, 734-744)。在钙离子的 存在下，凝血因子Vila以高亲和性与其辅因子即组织因子结合以形成蛋白 水解活性显著提高的复合物(Carson, S.D. andBrozna, J.P. Blood Coag. Fibrinol. 1993， 4, 281-292)。组织因子通常表达在脉管系统周围的细胞中和血 管壁内的细胞中，且因血管损伤或动脉粥样硬化性斑破裂而与血液中的凝 血因子Vila接触。组织因子/凝血因子Vila复合物一旦形成就通过以下过程 来引发血液凝聚使凝血因子X蛋白水解裂解为凝血因子Xa，使凝血因子 IX蛋白水解裂解为凝血因子IXa，且使额外的凝血因子VII自活化为VIIa。 直接通过组织因子/凝血因子Vila所产生或间接通过凝血因子IXa的作用所 产生的凝血因子Xa催化凝血酶原转化成凝血酶。凝血酶将血纤维蛋白原转 化成血纤维蛋白，后者聚合以形成血凝块的结构框架，且凝血酶使血小板 活化，而血小板为凝血的关键细胞组份(Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17， SI-S5)。另外，有迹象表明组织因子存在于血液中，其可能呈加密形式，在 凝块形成期间对这种加密形式进行解密(Giesen, P. L. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999， 96， 2311-2315和Himber, J. et al. J. Thromb. Haemost. 2003, 1,18889-895)。衍生自血源性组织因子的组织因子/凝血因子Vila复合物可在凝 血级联的扩散(propagation)(凝块生长)中及在无血管壁损伤情况下的血栓形 成(即淤滞诱发的深静脉血栓形成(deep vein thrombosis)或败血症)中起关键 作用。血源性组织因子的来源是活跃的研究领域(Morrissey， J. H. J. Thromb. Haemost. 2003， 1, 878-,。尽管血液凝聚对于调节生物体的止血是必要的，但在多种病理状况中 也涉及血液凝聚。在血栓形成中，血凝块或血栓可局部形成且阻塞循环， 这导致缺血及器官损伤。或者，在被称为栓塞的过程中，凝块可移动且随 后被截留在末梢血管中，在此凝块再次引起缺血及器官损伤。由病理性血 栓形成所引起的疾病总称为血栓性或血栓栓塞性病症，且包括急性冠状动 脉综合征(acute coronary syndrome)、不稳定型心绞痛(unstable angina)、心月几 梗塞、缺血性中风、深静脉血栓形成、外周闭塞性动脉病(peripheml occlusive arterial disease)、》豆暂寸生击夹血发4乍(transient ischemic attack)及月申4全塞 (pulmonary embolism)。另外，血栓可形成在与血液接触的人造表面(包括导 管及人造心脏瓣膜)上。因此，抑制血液凝聚的药物或抗凝血药为"预防及治 疗血栓栓塞性病症的关键物质"(Hirsh, J. et al. Blood 2005， 105， 453-463)。由于凝血因子VIIa在凝血级联中的关键作用，研究人员已假设对凝血 因子Vila的抑制可用于治疗或预防血栓性或血栓栓塞性疾病(Girard, T. J.; Nicholson, N. S. Curr. Opin. Pharmacol. 2001， 1, 159-163; Lazarus, R. A., et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 2275-2290; Frederick, R. et al. Curr. Med. Chem. 2005， 12,397-417)。若干研究已证实凝血因子Vila的各种生物及小分子抑 制剂具有体内抗血栓的功效而出血倾向不高。例如，已证明包含凝血因子X 轻链与组织因子路径抑制剂第 一孔尼兹域(kunitz domain)的杂交体的生物凝 血因子VIIa抑制剂XK1可在动脉血栓形成的大鼠模型中预防血栓的形成， 而出血时间或总失血没有任何变化(Szalony， J. A. et al. J. Thrombosis and Thrombolysis 2002, 14, 113-121)。另外，小分子活性位点靶向凝血因子Vila 抑制剂在动脉血栓形成的动物模型(Suleymanov， O., et al. J Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 306， 1115-1121; Young, W. B.， et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006， 16, 2037-204l)及静脉血栓形成(vein thrombosis)的动 物模型(Szalony, J. A., et al. Thrombosis Research 2003, 112, 167-174; Arnold, C. S., et al. Thrombosis Research 2006, 117, 343-349)中具有证实的抗血栓功19效，而对出血时间或失血没有大的影响。此外，生物凝血因子VIIa抑制剂 重组线虫抗凝血蛋白c2(rNAPc2)目前处于治疗急性冠状动脉综合征的临床 研究中。最初临床试验的结果证明rNAPc2可减少经历冠状动脉血管成形术 的患者的全身性凝血酶产生(Moons, A. H. M. J. Am. Coll. Cardiol. 2003， 41, 2147-2153)并且防止经历全膝置换术的患者的深静脉血栓形成(Lee， A., et al. Circulation 2001, 104， 74-78)。因此，已进行工作以鉴别且优化凝血因子VIIa抑制剂。例如，US 5,866,542描述了抑制凝血因子Vila的重组线虫抗凝血蛋白。US 5,843,442 披露了具有凝血因子Vila抑制活性的单克隆抗体或抗体片段，且US 5，023，236提供了抑制凝血因子Vila的三肽及三肽衍生物。尽管本领域已披露了多种凝血因子VIIa抑制剂，但始终需要用于治疗 血栓栓塞性病症的改进的抑制剂，尤其是非肽的抑制剂。本专利技术披露了作 为凝血因子Vila抑制剂的苯甲酰胺类化合物及其类似物，且同样披露了这 些化合物在治疗血栓栓塞性病症中的用途。另外，人们也期望发现与已知凝血因子Vila抑制剂相比具有改进药理 学特征的新化合物。例如，优选的是发现具有改进的凝血因子VIIa抑制活 性及与其它丝氨酸蛋白酶相比对凝血因子Vila具有提高的选择性的新化合 物。另外，优选的是发现在体外凝血测定(诸如凝血酶原时间(PT)测定)中具 有改进的活性的本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 环Ａ为４至８员杂环基团，所述杂环基团包含环中所示的氮原子，碳原子及０－１个选自Ｎ、ＮＲ↑［ｃ］、Ｏ和Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］的额外杂原子，０ －１个羰基，以及０－２个双键，其中所述杂环基团被０－２个Ｒ↑［７］所取代； Ｚ为＊＊＊或者＊＊＊； 环Ｂ为被０－３个Ｒ↑［６］取代的苯基或者被０－３个Ｒ↑［６］取代的吡啶基； Ｗ为ＮＨ或者Ｏ； Ｙ为 ＊＊＊ Ｒ↑［１］在每次出现时独立地为Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，被０－１个ＯＨ取代的Ｃ↓［１－５］烷基，Ｃ↓［１－５］卤代烷基，Ｃ↓［２－５］烯基，Ｃ↓［２－５］炔基，－Ｏ－Ｃ↓［１－５］烷基，－Ｏ－Ｃ↓［１－５］卤代烷基，－Ｓ－Ｃ↓［１－５］烷 基，或者Ｃ↓［３－６］环烷基； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］在每次出现时独立地为Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＲ↑［ａ］，ＳＲ↑［ａ］，ＯＣＦ↓［３］，ＯＣＨＦ↓［２］，ＯＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，－ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，－Ｃ（Ｏ） Ｒ↑［ａ］，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，－ＮＲ↑［ｄ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］，－ＮＲ↑［ｃ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ａ］，－ＮＲ↑［ｃ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］，－ＮＲ↑［ｃ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］，－ＮＲ↑［ｃ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｉ］，－ＮＲ↑［ｃ］ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］，－ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［ｉ］，－（ＣＦ↓［２］）↓［ｒ］ＣＦ↓［３］，被０－２个Ｒ↑［ｅ］取代的Ｃ↓［１－６］烷基，被０－２个Ｒ↑［ｅ］取代的Ｃ↓［２－６］烯基，被０－２个Ｒ↑［ｅ］取代的Ｃ↓［２－６］炔基，被０－３个Ｒ↑［ｆ］取代的Ｃ↓［３－１０］碳环基团，或者包含碳原子及１－４个选自Ｎ、ＮＲ↑［ｃ］、Ｏ和Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］的杂原子的５至１０员杂环基团，其中所述杂环基团被０－３个Ｒ↑［ｆ］取代； Ｒ↑［４］在每次出现时独立地为Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＲ↑［ａ］，ＳＲ↑［ａ］，ＯＣＦ↓［３］，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，－ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］，－ＣＯ ↓［２］Ｒ↑［ａ］，－ＮＲ↑［ｄ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］，－ＮＲ↑［ｃ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ａ］，－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃尔登S普里斯特利，张晓军，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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