本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物，其中（Ａ）是５或６－元的芳族或杂芳族环；Ｒ↑［１］是环烃基或者是芳基或杂芳基，其中至少一个环在性质上是芳族的，其是未取代的或者被１至３个选自卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、－Ｃ（Ｏ）－低级烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－低级烷基、硝基或氰基的取代基取代；Ｒ↑［２］是氢或低级烷基；Ｒ↑［３］是氢或低级烷基；Ｒ↑［４］是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或硝基；Ｒ↑［５］是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；Ｘ是价键、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－ＣＨ↓［２］Ｏ－或－ＣＨ↓［２］ＮＨ－；虚线表示价键或不存在；ｎ是１或２；ｍ是１、２或３；和其药学上可接受的酸加成盐，以及它们在治疗神经病学和神经精神病学障碍中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为GLYT1抑制剂的二-芳基取代的酰胺 本专利技术涉及通式I的化合物,(R4)n其中V 是5或6-元的芳族或杂芳族环；R1 是环烃基或者是芳基或杂芳基，其中至少一个环在性质上是芳族 的，其是未取代的或者被1至3个选自卤素、低级烷基、被卤素 取代的低级烷基、低级烷氧基、被卣素取代的低级烷氧基、-C(O)-低级烷基、-S(OV低级烷基、硝基或氰基的取代基取代；R2 是氢或^M;^;R3 是氢或低级烷基；R4 是卣素、低级烷基、被卣素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或硝基； R5 是氢、囟素、低级烷基或被囟素取代的低级烷基； X是价键、(CH2)m-、 -CH20^-CH2NH-;虚线表示价键或不存在；n 是1或2;m是l、 2或3;和其药学上可接受的酸加成盐。本专利技术涉及通式I的化合物、含有它们的药物组合物和它们在治疗神 经病学障碍和神经精神病学障碍中的用途。已经令人惊奇地发现通式I的化合物是甘氨酸转运体(glydne transporter)l(GlyT-l)的良好抑制剂，它们对甘氨酸转运体2 (GlyT-2)抑制 剂具有良好的选择性。精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经病学疾病，其特征在于发作 性阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性阴性症状如情感 平淡、注意力受损和社交退缩以及认知功能损害(cognitive impairment) (Lewis DA和Lieberman JA，iVew/wi, 2000， 28:325-33)。数十年来，研究一 直集中于"多巴胺能活动过度"假说，该假说产生了包括阻断多巴胺能系 统的治疗干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.， Exp. 77^/; T]wg^s，2001， 5(4): 507-518; Nakazato A和Okuyama S等人，2000，五x/ . 0/;/". T7ie/: /^^^，10(1): 75-98)。该药理学方法对阴性和认知症状(它们是功能结果的 最好预测因素)效果很差(Sharma T" 5r.丄尸5^/^Vi^y， 1999， 174(suppl. 28): 44-51)。在20世纪60年代中期，根据用诸如苯环利定(PCP)和为非竟争性 NMDA受体拮抗剂的相关物质(氯胺酮)之类的化合物阻断谷氨酸系统导致 的拟精神病作用，提出了精神分裂症的补充模型。有趣的是，在健康志愿 者中，PCP诱发的拟精神病作用表现出阳性和阴性症状以及认知功能障 碍，因此与患者的精神分裂症非常相似(Javitt DC等人，1999，祝o/. 尸sj;c/"'"^V， 45: 668-679和其中的参考文献)。此外，NMDAR1亚基表达水 平降低的转基因小鼠表现出与在药理学诱导的精神分裂症模型中观察到的 那些行为异常类似的行为异常，为其中NMDA受体活性水平降低导致精 神分裂症样行为的模型提供了支持(Mohn AR等人，19"， CW/，卵 427-236)。谷氨酸神经传递、特别是NMDA受体活性在突触可塑性、学习和记 忆中发挥关键作用，例如NMDA受体似乎用作门控突触可塑性阈值和记 忆形成的分级开关(graded switch)(Hebb DO， 1949， 77^ wgflmz"ft》w 励柳W， Wiley, NY; Bliss TV和Collingridge GL， 1993,淑脏，361: 31-39)。过表达NMDANR2B亚基的转基因小鼠表现出增加的突触可塑性8和优良的学习和记忆能力(Tang JP等人，1999， 7VW"": 401- 63-69)。因此，如果在精神分裂症的病理生理学中涉及谷氨酸缺乏，那么预计 增加谷氨酸传递、特別是经由NMDA受体活化增加谷氨酸传递将产生抗 精神病和促进认知作用。已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要功能。其作为抑制性氨 基酸发挥作用，与士的宁敏感性甘氨酸受体结合，其还影响兴奋活性，对 N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能而言用作谷氨酸的必需协同-激动剂 (co-agonist)。当谷氨酸以活性依赖性方式从突触末梢释放时，甘氨酸明显 以更加恒定的水平存在，似乎调节/控制受体对谷氨酸的响应。控制神经递质突触浓度的最有效的方式之一是影响它们在突触处的重 摄取。通过从胞外空间除去神经递质，神经递质转运体能控制它们的胞外 寿命，从而调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人，2002， Trends in Pharm. Sci" 23(8): 367-373)。甘氨酸转运体形成钠和氯家族的神经递质转运体的一部分，其通过将 甘氨酸重摄取入突触前神经末梢中和周围细神经胶质过程而在终止突触后 甘氨酸能作用和维持低胞外甘氨酸浓度中发挥重要作用。已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-l 和GlyT-2),其产生具有 50。/。氨基酸序列同源性的两种转运体。由于可变 剪接和可变启动子使用，GlyT-l呈现出四种同工型(la，lb，lc和ld)。在啮 齿类动物的脑中仅发现了这些同工型中的两种(GlyT-la和GlyT-lb)。 GlyT-2还呈现出一定程度的异质性。已经在啮齿类动物的脑中鉴定了两种 GlyT-2同工型(2a和2b)。已知GlyT-l位于CNS和外周组织中，而GlyT-2 是CNS特有的。GlyT-l主要具有神经胶质分布，不仅存在于对应于士的 宁敏感性甘氨酸受体的区域中，而且存在于这些区域外，推测在其中其参 与调节NMDA受体功能(Lopez-Corcuera B等人，2001， MW. 所o/" 18: 13-20)。因此，增加NMDA受体活性的一个策略是通过抑制GlyT-l转运 体来提高甘氨酸在突触NMDA受体的局部微环境中的浓度(Bergereon R. 等人，1998，iV"仗4c"rf. i/51/1, 95: 15730-15734; Chen L等人，2003,9/ A^"w/i^w"/" 89 (2): 691-703)。甘氨酸转运体抑制剂适合用于治疗神经病学和神经精神病学障碍。所 涉及的主要疾病状态是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ， 2001，Op/". 尸fltefi&， 11 (4): 563-572)、精神病性心境障碍如严重的重症 抑郁障碍、与精神病性精神障碍有关的心境障碍如与双相性精神障碍有关 的急性躁狂或抑郁和与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，2002， A^ii^&t /.， 67: 173-202)、孤独症(Carlsson ML， 1998， / iVeMm/ 7>wiwi. 105: 525-535)、认知障碍如痴呆，包括与年龄有关的痴呆和阿尔茨 海默型老年性痴呆、包括人在内的哺乳动物的记忆障碍、注意力缺陷障碍 和疼痛(Armer RE和Miller DJ， 2001，五xp. O/h". T7^r.尸"tew&， 11 (4): 563-572)。因此，增加NMDA受体经由GlyT-l抑制的活化可产生治疗精神病、 精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其它疾病如注意力缺陷障碍或阿 尔茨海默病的本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中 ＊是５或６－元的芳族或杂芳族环； Ｒ↑［１］是环烃基或者是芳基或杂芳基，其中至少一个环在性质上是芳族的，其是未取代的或者被１至３个选自卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧 基、被卤素取代的低级烷氧基、－Ｃ（Ｏ）－低级烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－低级烷基、硝基或氰基的取代基取代； Ｒ↑［２］是氢或低级烷基； Ｒ↑［３］是氢或低级烷基； Ｒ↑［４］是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基 、被卤素取代的低级烷氧基或硝基； Ｒ↑［５］是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；Ｘ是价键、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－ＣＨ↓［２］Ｏ－或－ＣＨ↓［２］ＮＨ－； 虚线表示价键或不存在； ｎ是１或２； ｍ是１ 、２或３； 和其药学上可接受的酸加成盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S乔里顿，R纳尔基齐昂，E皮那德，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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