本发明专利技术提供了糖皮质激素受体拮抗剂在制备用于在老龄哺乳动物受试者、低血清ＤＨＥＡＳ值的哺乳动物受试者、高血清皮质醇／ＤＨＥＡＳ比例的受试者或高嗜中性粒细胞计数的受试者中免疫刺激，例如预防或治疗感染或感染性病症的药物的用途。特别地，所述糖皮质激素受体拮抗剂选自如在ＵＳ６３２９５３４和ＷＯ２００１１６１２８中所定义和／或例举的二苯并吡喃衍生物、米非司酮和（１１β，１７β）－１１－（１，３－苯并二氧杂环戊烯－５－基）－１７－羟基－１７－（１－丙炔基）雌甾－４，９－二烯－３－酮。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖皮质激素受体拮抗剂用于治疗感染性病症的用途本专利技术涉及糖皮质激素受体(GR)拮抗剂用于在哺乳动物受试者 中的免疫刺激作用的用途，并涉及含GR拮抗剂的药物组合物。本专利技术 还涉及用于提供免疫刺激的方法，例如预防或治疗感染或感染性病症。已知免疫系统受到下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和交感-肾上腺-髓质(SAM)轴的影响。 所述HPA轴引起糖皮质激素受体拮抗剂(人类的 皮质醇)和去氩表雄酮(硫酸酯)(DHEA(S))的释放，该糖皮质激素受 体拮抗剂和脱氩表雄酮(硫酸酯)分别抑制和刺激免疫功能。在另一方 面，所述SAM轴引起具有免疫抑制作用的儿茶酚胺的释放。在经受应激的健康的、年轻至中年受试者中的促炎介质和抗炎介 质间存在着生理平衡。在老年人中，由于若干免疫系统组件的衰弱(免 疫老化)和向慢性促炎状态转移(所谓的"炎性衰老(inflammaging)" 作用(Butcher和Lord, (2004) Aging Cell, pp. 151-160),免疫 应答减弱。由于皮质醇的产生与年龄保持适度一致，而DHEA和DHEAS 的总水平从第三个十年逐渐降低，并在第八个十年达到其最大值的 10-20%,因此Butcher和Lord (2004， supra)提出年龄和应激的模型， 其中与年龄相关的皮质醇与DHEAS比例的增加与应激过程中皮质醇的 升高共同导致了老年受试者明显的免疫降低。所提出的模型解释了老 年受试者在应激状态下更易感染。基于由老年髋部骨折患者的白细胞所获得的实验数据，提出在应 激状态下不时补充DHEA和/或DHEAS作为防止感染的一种方法。 (Butcher和Lord (2004， supra); Butcher等(2005， Aging Cell 5， pp. 319-324)。本专利技术涉及糖皮质激素受体拮抗剂在制备用于在老龄哺乳动物受 试者(例如人类受试者)中免疫刺激的药物的用途，例如预防或治疗 的感染或感染性病症。尽管早期的建议是抵抗糖皮质激素的免疫刺激作用(请参考Regelson 1990a; 1990b; 1992; Daynes和Araneo 1989; Emilie等，1984; Zhang等，1998; Morfin等，US5， 763，433; Hampl 等 1998; Lathe, R.等W097/37664; Nakamori 等 JP2005213156)和长期利用直接作用于GR受体的拮抗剂(米非司酮 (RU 486 )，但是没有关于在正常哺乳动物受试者中经GR拮抗剂所获 得的免疫刺激作用的报道。不希望受到理论的限制，认为如通过本发 明所提供的在所选择的受试者中的作用可以由相对于在正常受试者中 皮质醇和DHEAS对免疫系统的平衡作用，而在老龄群体中增加的皮质 醇/DHEAS比值的不平衡的免疫抑制作用加以解释。术语'哺乳动物受 试者'包括提及的人类受试者，其为本专利技术的优选受试者和在本专利技术 所提供的主题中的优选受试者。如果有必要使术语'糖皮质激素受体(GR)拮抗剂，更加清楚， 那么可以使用下述定义，即GR拮抗剂是能预防地塞米松的生理作用 的化合物，其原因是该拮抗剂直接作用于GR受体。因此，在参考文 献(Saccd等，2002 )中术语'糖皮质激素受体拮抗剂，以不寻常的方式使用以描述DHEA对糖皮质激素作用的影响。GR拮抗剂的直接相 互作用通常意指化合物具有PL至少为6的与GR受体的亲和力。更为 清楚的是在标准测定中设置pKa对糖皮质激素受体亲和力的最低限制 为6、 6.5、 7、 7.5、 8或9。如果所述拮抗剂具有剩余激动剂作用， 那么作为拮抗剂的部分激动剂，最大激动剂作用应低于地塞米松的最 大激动剂作用的50%。术语'老龄(aging)受试者，或'年老(aged)受试者，的意 思根据本专利技术上下文的使用很好理解。尽管这与精确的年龄下限没有 联系，但是在人类的情况下所述概念通常指至少55岁的人，但是更清 楚的是最低年龄限制为60、 65、 70或75岁。优选地，GR拮抗剂选自在US6329534和W0200116128中所定义的 和/或例举的二苯并吡喃基衍生物、米非司酮和被称为ORG 34517的 (11 P ， 17 P)-ll-(l， 3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxo1 )-5-基)-17-羟基-17-(l-丙炔基)雌甾-4， 9-二烯(dien)-3-酮，并且在EP 763 541中具体公开了所述化合物。鉴于ORG 34517的高选择性，它是最优选 的。此外，ORG 34517增加了皮质醇和DHEA(S)水平。因此，ORG 34517 既拮抗皮质醇的作用又增加DHEA(S)的作用，使得其成为用于在老龄 哺乳动物受试者中提供免疫刺激，例如预防或治疗感染或感染性病症 的GR拮抗剂的选择。所述GR拮抗剂(特别是ORG 34517 )的有益作 用可以其校正皮质醇/DHEA (S)比值的影响为基础得以解释。根据本专利技术另一方面，其提供了糖皮质激素受体拮抗剂在制备用 于在应激状态下老龄哺乳动物受试者中免疫刺激的药物的用途。在本 文上下文中，措辞"应激"包含物理和生理应激，其可以是急性的或 慢性的。物理应激可由任何物理外伤和损伤，例如手术或骨折引起。 生理应激可由出现情绪上的负担，例如失去亲人引起。根据本专利技术另 一方面，其提供了糖皮质激素受体拮抗剂在制备用 于在具有低血清DHEAS值的哺乳动物受试者中的免疫刺激的药物的用 途。特别是在外伤后，所述值特别是在人类受试者中通常低于6 /aM。 用于免疫刺激的GR拮抗剂优选用在具有血清值低于4 yM的受试者 中，特别是人类受试者，并且最优选用在具有血清值低于2 juM的受 试者中。根据本专利技术另一方面，其提供了糖皮质激素受体拮抗剂在制备用 于在具有高血清皮质醇/DHEAS摩尔比值的哺乳动物受试者中，特别是 人类受试者中免疫刺激的药物的用途。为了清楚，将所述比值进一步 指定为高于0. 2。优选在具有血清比值高于0.3的受试者中，更优选 的在血清比值高于0. 4的受试者中使用GR拮抗剂用于免疫刺激。根据本专利技术另一方面，其提供了糖皮质激素受体拮抗剂在制备用 于在具有高嗜中性粒细胞计数的哺乳动物受试者中，特别是人类受试者中免疫刺激的药物的用途。为了清楚，将所述计数进一步指定为高 于6. 5xl09 L—1。优选在具有血清计数高于12x109 1/的受试者中，最 优选的在具有血清计数高于14x1091/'的受试者中使用GR拮抗剂用于 免疫刺激。根据本专利技术另一方面，其提供了糖皮质激素受体拮抗剂在制备用于在具有受损的嗜中性粒细胞功能，例如超氧化物产生减少(使用冷光仪(luminometry )在体外检测)的受试者中免疫刺激的药物的用途。 为了清楚，将所述超氧化物生成减少进一步指定为减少超过20%的量。 优选在超氧化物生成量的减少超过40%的这类受试者中，特别是人类 受试者，最优选在正常超氧化物生成的减少量超过50%的这类受试者 中使用GR拮抗剂用于免疫刺激。优选地，GR拮抗剂在制备用于在具有高嗜中性粒细胞计数和受损 的嗜中性粒细胞功能的哺乳动物受试者中免疫刺激的药物。在本专利技术的上下文中，感染或感染性病症由任一种介质(例如细 菌、病毒或真本文档来自技高网...
【技术保护点】
对ＧＲ受体有结合亲和力的糖皮质激素受体拮抗剂在制备用于在老龄哺乳动物受试者中免疫刺激的药物中的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：BWMMB彼得斯，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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