(3-胺基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)-乙酸衍生物制造技术

本发明专利技术关于式Ⅰ的（３－胺基－１，２，３，４－四氢－９Ｈ－咔唑－９－基）－乙酸衍生物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］及Ｒ↑［６］如说明书中所述；及其作为前列腺素受体调节剂（最具体而言，作为前列腺素Ｄ↓［２］受体调节剂）在治疗各种前列腺素介导的疾病及病症中的用途；含有此等化合物的医药组合物及用于制备该等化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,3,4-四氢-9h-咔唑-9-基)-乙酸衍生物的制作方法
本专利技术关于式I的，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-乙酸衍生物及其作为前列腺素受体调节剂(最具体而言，作为前列腺素D2受体(″DP受体″)调节剂)在治疗各种前列腺素-介导的疾病及病症中的用途、含有此等化合物的医药组合物及用于制备该等化合物的方法。特定言之，此等衍生物可单独或以医药组合物形式用于治疗人类及其它哺乳动物的慢性和急性过敏性/免疫疾病/病症，例如，过敏性哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肤炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、系统性肥大细胞病、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、搔痒、炎症、缺血-再灌注损伤、脑血管病症、胸膜炎、溃疡性结肠炎；嗜酸性粒细胞相关性疾病，例如，丘-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)及鼻窦炎；及嗜碱性粒细胞相关性疾病，例如，嗜碱细胞性白血病及嗜碱性白细胞增多。
技术介绍
在过敏性病况中作为对过敏原暴露的响应，肥大细胞被激活并释放关键趋化介质，如组胺、血栓烷A2(TxA2)、半胱胺酰白三烯(CysLTs)及前列腺素D2(PGD2)。此等介质与其对应受体相互作用并造成诸如血管渗透性增加、水肿、搔痒、鼻及肺充血、支气管狭窄、及粘液分泌等生理效应。举例而言，血管渗透性增加促使过量嗜酸性及嗜碱性白细胞渗入组织进而扩增过敏性反应。 过敏性疾病的目前治疗剂包括可阻断或者中断此等相互作用的药剂，例如，抗组胺剂(组胺H1受体拮抗剂)、白三烯受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体激动剂、及皮质类固醇。一般而言，抗组胺剂及白三烯拮抗剂治疗在功效上会受到限制且皮质类固醇的长期使用会引发不期望副作用。 PGD2己知可作用于两个G-蛋白偶联受体，即PGD2受体DP1及最近鉴定的CRTH2(在Th2细胞上表现的受体同源分子的化学吸引剂)受体(亦称作″DP2受体″)的激动剂。 可认为PGD2水准升高会造成发炎作用，如在诸如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎及诸如此类等过敏性疾病中所观测得。因此，可认为阻断PGD2与其受体间的相互作用是一种用于治疗此等疾病的有用的治疗策略。 WO 01/79169揭示(四氢咔唑-1-基)乙酸衍生物作为PGD2受体拮抗剂。 英国专利第GB 2388540号(Bayer AG)揭示雷马曲斑(ramatroban)((3R)-3-(4-氟苯-磺酰胺基)-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酸)，一种对CRTH2具有额外拮抗活性的TxA2受体(亦称作″TP受体″)拮抗剂的用途，其用于预防及治疗过敏性疾病，例如，哮喘、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎。在T.Ishizuka等人的Cardiovascular DrugRev.2004，22(2)，71-90中，阐述雷马曲斑对晚期炎症的作用。而且，已报导雷马曲斑的口服生物利用度及其在体外抑制前列腺素D2-引导的嗜酸性粒细胞迁移的能力(Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，305(1)，p.347-352(2003))。 WO 03/097598及WO 03/097042揭示具有CRTH2拮抗活性的雷马曲斑类似物。Ulven等人在J.Med.Chem.2005，48(4)，897-900中揭示其它雷马曲斑类似物。 本专利技术的化合物在结构上不同于皮质类固醇、抗组胺剂、白三烯拮抗剂或β-肾上腺素能激动剂。
技术实现思路
i)本专利技术关于式I的，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-乙酸化合物 其中 R1、R2、R3及R4独立地代表氢、C1-5-烷基、C1-5-烷氧基、烯基(尤其是烯丙基或乙烯基)、卤素、硝基、氰基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基或甲酰基； R5代表氢、烯基(尤其是烯丙基或乙烯基)、C1-6-烷基、环烷基-C1-4-烷基、C1-3-烷氧基-C1-4-烷基、芳基-C1-4-烷基或芳氧基-C1-4-烷基(R5尤其代表氢、C1-6-烷基、环烷基-C1-4-烷基、C1-3-烷氧基-C1-4-烷基、芳基-C1-4-烷基或芳氧基-C1-4-烷基)； 其中芳基未经取代、经独立地选自C1-2-伸烷基二氧基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、卤素、三氟甲基、及三氟甲氧基(尤其为三氟甲基)的基团单-或二-取代；且 R6代表C1-9-烷基胺基羰基；C1-9-烷基胺基硫代羰基；C1-9-烷基羰基；C1-9-烷氧基羰基；芳基烯基羰基；芳基胺基羰基；芳基胺基硫代羰基；芳基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基羰基；芳基-C1-3-烷氧基羰基；芳基-C1-3-烷基胺基羰基；芳基-C1-6-烷基羰基；芳基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基羰基；芳基羰基；芳基羰基-C1-4-烷基羰基；芳氧基-C1-3-烷基羰基；芳基磺酰基胺基羰基；环烷基-C1-3-烷基羰基；二芳基-C1-3-烷基羰基；杂环基羰基；杂芳基-C1-3-烷基羰基；杂芳基羰基；芳基-C3-6-环烷基羰基；环烷基羰基；或R7-C1-4-烷基羰基，其中桥接C1-4-烷基亦可经芳基单取代或经羟基二取代，且R7代表芳基胺基羰基、杂芳基胺基羰基、C1-6-烷基胺基羰基或芳基-C1-3-烷基胺基羰基； 其中芳基未经取代、经独立地选自下列的基团单-或二-取代C1-2-伸烷基二氧基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷基磺酰基；未经取代、经独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基及甲基的取代基单-或二-取代的苯基；萘基；苯基-C1-3-烷基，其中该苯基未经取代、经独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基及甲基的取代基单-或二-取代；萘基-C1-3-烷基；苯氧基，其中该苯基未经取代、经独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基及甲基的取代基单-或二-取代；萘基氧基； 卤素；羟基；卤代-C1-6-烷基；卤代-C1-6-烷氧基；C1-6-烷基硫基；及C1-4-烷氧基羰基胺基。 ii) 在另一实施例中，本专利技术关于实施例i)的式I化合物，其中 R5代表氢、烯基(尤其为烯丙基或乙烯基)或C1-6-烷基；且 R6代表C1-9-烷基胺基羰基、C1-9-烷基胺基硫代羰基、C1-9-烷基羰基、C1-9-烷氧基羰基、芳基烯基羰基、芳基胺基羰基、芳基胺基硫代羰基、芳基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基羰基、芳基-C1-3-烷氧基羰基、芳基-C1-3-烷基胺基羰基、芳基-C1-3-烷基羰基、芳基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基羰基、芳基羰基、芳基羰基-C1-4-烷基羰基、芳氧基-C1-3-烷基羰基、芳基磺酰基胺基羰基、环烷基-C1-3-烷基羰基、二芳基-C1-3-烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基-C1-3-烷基羰基或杂芳基羰基； 其中芳基未经取代、经独立地选自下列的基团单-或二-取代C1-2-伸烷基二氧基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基；C1-6-烷基磺酰基；未经取代、经独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基及甲基的取代基单-或二-取代的苯基；萘基；苯基-C1-3-烷基，其中该苯基未经取代、经独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基及本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］独立地代表氢、Ｃ↓［１－５］－烷基、Ｃ↓［１－５］－烷氧基、烯基、卤素、硝基、氰基、卤代－Ｃ↓［１－６］－烷氧基、卤代－Ｃ↓［１－６］－ 烷基、Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰基或甲酰基；　Ｒ↑［５］代表氢、烯基、Ｃ↓［１－６］－烷基、环烷基－Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－３］－烷氧基－Ｃ↓［１－４］－烷基、芳基－Ｃ↓［１－４］－烷基或芳氧基－Ｃ↓［１－４］－烷基；　其 中芳基未经取代、经独立地选自Ｃ↓［１－２］－伸烷基二氧基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、Ｃ↓［１－４］－烷基、卤素、三氟甲基、及三氟甲氧基的基团单－或二－取代；且　Ｒ↑［６］代表Ｃ↓［１－９］－烷基胺基羰基；Ｃ↓［１－９］－烷基胺基硫代羰基 ；Ｃ↓［１－９］－烷基羰基；Ｃ↓［１－９］－烷氧基羰基；芳基烯基羰基；芳基胺基羰基；芳基胺基硫代羰基；芳基－Ｃ↓［１－３］－烷氧基－Ｃ↓［１－３］－烷氧基羰基；芳基－Ｃ↓［１－３］－烷氧基羰基；芳基－Ｃ↓［１－３］－烷基胺基羰基；芳基－Ｃ↓［１－６］－烷基羰基；芳基－Ｃ↓［１－３］－烷氧基－Ｃ↓［１－３］－烷基羰基；芳基羰基；芳基羰基－Ｃ↓［１－４］－烷基羰基；芳氧基－Ｃ↓［１－３］－烷基羰基；芳基磺酰基胺基羰基；环烷基－Ｃ↓［１－３］－烷基羰基；二芳基－Ｃ↓［１－３］－烷基羰基；杂环基羰基；杂芳基－Ｃ↓［１－３］－烷基羰基；杂芳基羰基；芳基－Ｃ↓［３－６］－环烷基羰基；环烷基羰基；或Ｒ↑［７］－Ｃ↓［１－４］－烷基羰基，其中桥接Ｃ↓［１－４］－烷基亦可经芳基单取代或经羟基二取代且Ｒ↑［７］代表芳基胺基羰基、杂芳基胺基羰基、Ｃ↓［１－６］－烷基胺基羰基或芳基－Ｃ↓［１－３］－烷基胺基羰基；　其中芳基未经取代、经独立地选自下列的基团单－或二－取代：Ｃ↓［１－２］－伸烷基二氧基；Ｃ↓［１－６］－烷氧基；Ｃ↓［１－６］－烷基；Ｃ↓［１－６］－烷基 磺酰基；未经取代、经独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基及甲基的取代基单－或二－取代的苯基；萘基；苯基－Ｃ↓［１－３］－烷基，其中该苯基未经取代、经独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基及甲基的取代基单－或二－取代；萘基－Ｃ↓［１－３］－烷基；苯氧基，其中该苯基未经取代、经独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基及甲基的取代基单－或二－取代；萘基氧基；卤素；羟基；卤代－Ｃ↓［１－６...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：海因茨弗雷兹，朱利安保泽尔，菲利普理斯时，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]