制备了旋光纯的１（Ｓ）－苯基－１，２，３，４－四氢异喹啉酒石酸盐。该１（Ｓ）－苯基－１，２，３，４－四氢异喹啉酒石酸盐特别适用于制备琥珀酸索利那新。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,3,4-四氢异喹啉的方法
本专利技术涉及作为制造索利那新的有用中间体的1-苯基-1，2,3,4-四氬 异喹啉的旋光拆分方法。(3R)-l-氮杂双环辛-3-基-(1S )-l-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(lH)-羧酸酯被称作 索利那新、YM-905 (其游离碱形式)和YM-67905 (其琥珀酸盐形式)。 索利那新的分子式为C23H2602,分子量362.4647,具有以下化学结构G23H26N2O2 精确质量362.1"4 分子t :362.4647 m/e: 362.1994 (100.0%), 363.2028 (25.6%), 364.2061 (3,1%) C, 76.21; H, 7.23; N, 7.73; O, 8.8
技术介绍
琥珀酸索利那新是一种尿道解痉药，作为M(3)-受体的选择性拮抗 剂起作用。它被用来治疗膀胱过动的症状，例如在过动膀胱综合症("OAB，，)患者中可能发生的尿急和尿频增加，如Chilman-Blair, Kim 等在Drugs of Today 40(4):343-353(2004)中所评述的。它的晶体粉末是白 到浅黄白色，在室温下于水、冰乙酸、二甲基亚砜("DMSO，，)和甲醇 中自由溶解。商品片剂以￥63化3化@的名称上市。￥65比&^@已被FDA (食品和药品管理局)批准用于每天一次治疗OAB,并能以5 mg和10 mg的片剂 形式得到。美国专利6,017,927 ("927专利，，)和6,174,896 ("896专利")公开 了以下通式的化合物据才艮道它包括索利那新及其盐。该927专利,皮列在FDA关于Vesicare 的橙皮书中。PCT出版物WO 2005/087231、 WO 2005/75474和WO 2005/105795 更具体地报道了用来以适合药物使用的高纯度制备索利那新及其盐的 方法。已经描述的两种合成索利那新的方法使用以下物质作为关键的起 始物(R)-(-)3-羟奎宁环和l-苯基-l,2,3,4-四氢异喹啉("IQL")。l-苯基-l,2，3，4-四氢异喹啉3-羟奎宁环反应物是市场上可买到的。Mealy, N等在Drugs of the Future 24(8):871-874(1999)中报道的总合 成路线示于方案1中方案l927专利报道了制备索利那新的另一种方法，其中3-奎宁环基氯曱 酸酯单盐酸盐与1(S)-苯基-l,2,3,4-四氢异喹啉("(S)-IQL")混合，得到 索利那新，如方案2中所示方案2因此，在许多合成索利那新的方法中，(S)-IQL是一个关键的中间 体。在Monatshefte fur chemie， Vol.53-54:956-962(1929)中公开了这一中间体的旋光拆分。其步骤包括向该游离碱中加入(D)酒石酸的水溶液。 进行水蒸馏，直到得到浆体并出现沉淀。将该晶体自水中重结晶4次。Naito等在J.Med.Chem.48(21):6597-6606 ( 2005 )中公开了 一种在加入酒石酸和自水中重结晶时使用乙醇的类似方法。这些方法都涉及多步结 曰曰曰》在本领域需要新的旋光拆分IQL的方法，它们耗时较少，因此适用 于工业过程。专利技术简述本专利技术提供了一种通过制备(S)-l-苯基-l，2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐 ("(S)-酒石酸IQL，，)旋光拆分IQL的方法。(S)-酒石酸IQL可以通过将 IQL、 ( D )-酒石酸和选自IPA和EtOAc的 一种有机溶剂混合的方法制备。(S)-酒石酸IQL也可以用包括以下步骤的方法制备(a)将1-苯基 -l，2,3,4-四氢异喹啉草酸盐("草酸IQL")、水、选自THF和EtOAc的 一种有机溶剂，和一种无机碱混合，得到(S)-IQL;和(b)将步骤(a)中的 (S)-IQL与(D)-酒石酸混合，得到(S)-酒石酸IQL。本专利技术提供制备对映异构体纯度至少为约卯％,优选至少约95%, 更优选至少约98。/。的(S)-酒石酸IQL的方法。本专利技术提供一种通过制备(S)-酒石酸IQL,并将(S)-酒石酸IQL转化 成琥珀酸索利那新，制备琥珀酸索利那新的方法。专利技术详述本文中使用的术语"室温，，或"RT，，是指典型实验室的环境温度，通常 为约15。C至约30°C,常常为约18。C至约25°C。本文中使用的术语"回流温度"指被加热的混合物的沸点。 本文中4吏用的术语"真空，，指约2-100 mm Hg的压力。 本文中使用的术语"(S)-IQL"指1(S)-苯基-l,2,3,4-四氢异喹啉，术语 "(R)-IQL"指1(R)-苯基-l,2,3,4-四氢异喹啉，术语"IQL，，指1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉或是(S)-IQL与(R)-IQL的具有低旋光纯度的混合物(例如外 消旋物)，术语"(S)-酒石酸IQL"指1(S)-苯基-l,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸 盐，术语"酒石酸IQL"指l-苯基-l,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐，术语"草 酸IQL"指l-苯基-l,2,3,4-四氢异喹啉草酸盐。本文使用的术语"对映异构体纯度"，指一种对映体相对于另 一对映体的纯度。本文使用的术语"DMSO"指二甲基亚砜，术语"IPA"指异丙醇，术语 "EtOAc"指乙酸乙酯，术语"THF"指四氬呋喃，术语"EtOH"指乙醇。本专利技术优选地包括IQL的旋光拆分方法。这些方法可能适合工业生 产。该方法优选地不涉及蒸馏操作或费时的结晶步骤。本专利技术包括一种通过制备(S)-酒石酸IQL将IQL旋光拆分的方法。 (S)-酒石酸IQL可以用包括混合IQL、 (D)-酒石酸和选自IPA和EtOAc 的一种有机溶剂的方法制备。可以〗壬选地加入水。在一项实施方案中，该方法包括(a)将l-苯基-l,2,3，4-四氲异喹啉 和有机溶剂及水混合，形成第一混合物；和(b)将(D)-酒石酸与步 骤(a)的第一混合物混合，形成第二混合物。任选地，该方法可进一步在加入(D)酒石酸之前和/或之后包括一 个加热步骤。优选该加热是达到约4(TC至约回流温度，更优选达到约 40。C至约65°C。优选第一混合物的加热在足够的温度下进行足够的时 间，以得到溶液。优选笫二混合物在足够的温度下保持足够的时间，以 得到(S)-酒石酸IQL。本领域普通才支术人员容易监测该反应，以确定在 任何给定的温度下所经过的时间已经足够的时刻。任选地，本专利技术还可包括将第二混合物冷却。优选冷却到约4(TC至 约0。C,更优选约35。C至约4"或约室温，最优选约18t:至约4°C。有机溶剂与水之体积比优选为约4:1至约1:1,最好是从约3.5:1至 约2.3:1。 (D)-酒石酸的数量优选为IQL数量的至少约1摩尔当量。任选 地，(D)-酒石酸之量为IQL之量的约l摩尔当量。任选地，该方法还可包括从混合物中回收(S)-酒石酸IQL，例如利 用将(S)-IQL沉淀。任选地，该沉淀步骤包括加入(S)-酒石酸IQL的晶种。 优选在任选的冷却步骤中加入晶种。任选地，该方法可进一步包括过滤、干燥和/或洗涤沉淀的(S)-酒石 酸IQL。洗涤时优选用含IPA的洗涤液。干燥优选在约40-60。C的温度 下进行。最好是在小于1大气压下或在真空下进本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备１（Ｓ）－苯基－１，２，３，４－四氢异喹啉酒石酸盐的方法，包括将１－苯基－１，２，３，４－四氢异喹啉、Ｄ－酒石酸和选自ＩＰＡ和ＥｔＯＡｃ的一种有机溶剂混合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T尼达姆，N佩尔曼，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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