式（Ⅰ）的吡啶基酰胺化合物为用于治疗组胺Ｈ↓［３］受体介导的疾病的组胺Ｈ↓［３］受体调节剂，其中Ｒ↑［１］为－Ｃ↓［１－４］烷基或饱和的单环环烷基；ｍ为１或２；Ｘ为Ｎ或ＣＨ；Ｙ为Ｎ或ＣＲ↑［ａ］；Ｒ↑［ａ］为－Ｈ、－Ｚ－Ａｒ、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］、－ＣＮ、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］；这里Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自独立为－Ｈ或－Ｃ↓［１－４］烷基；和Ｒ↑［２］为－Ｈ或－Ｚ－Ａｒ；条件是Ｘ和Ｙ之一为Ｎ且Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［２］之一为－Ｚ－Ａｒ；这里Ｚ为Ｏ或Ｓ；和Ａｒ为苯基或单环杂芳基，其为未取代的或由１、２或３个Ｒ↑［３］取代基取代；这里每个Ｒ↑［３］取代基独立选自：卤代、－Ｃ↓［１－４］烷基、－ＯＨ、－ＯＣ↓［１－４］烷基、－ＳＣ↓［１－４］烷基、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］和－ＮＯ↓［２］；这里Ｒ↑［ｄ］和Ｒ↑［ｅ］各自独立为－Ｈ或－Ｃ↓［１－４］烷基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些吡啶基酰胺化合物，制备它们的方法，含有它们 的药用组合物，以及使用它们治疗由组胺H3受体介导的疾病状态、紊 《L和病症的方法。
技术介绍
组胺H3受体首次被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺的合 成和释放的突触前自身受体(Arrang， J,-M等，Nature 1983, 302, 832-837)。组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中表达， 在外周组织如血管平滑肌中有极少量的表达。因此，基于动物药理学和使用已知组胺H3拮抗剂(如噻普酰胺) 的其它实验，提出了组胺H3拮抗剂和反向激动剂的几种适应症。(见 "组胺H3受体-新药的耙标，，，Leurs, R和Timmerman， H" (Eds.)， Elsevier, 1998; Morisset， S等，Nature 2000, 408， 860-864.)。这些包括诸如认知障 碍、睡眠紊乱、精神病障碍及其它疾病的病症。例如，已表明组胺H3拮抗剂具有与抑郁症的几种重要症状，包 括睡眠紊乱(如睡眠障碍、疲劳和嗜睡症)和认知困难(如记忆和注意力 削弱)有关的药理学活性，如上所述。对于综述，见Cdanire，S.当 代药物开发(Drug Discovery Today) 2005， 10(23/24)， 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006， 71, 1103-U13。在国际专利申请公布号(Intl. Patent Appl. Publ.) WO05/040144 (5 月6日，2005)中描述了作为组胺H3受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷 苯并咪唑。具有拮抗活性的取代的吡啶描述于美国专利申请公布号 (U.S. Patent Appl. Publ.) 2004/0014744 (Jan. 22, 2004)中。在国际专利申请公布号(Intl. Patent Appl. Publ.) WO03/004480 (1月16日，2003)描述 了作为组胺H3受体调节剂的取代的派。秦和二氮杂环庚烷。然而，仍然 需要具有所需药理学活性的有效组胺H3受体调节剂。现在已发现某些吡啶基酰胺衍生物具有组胺H3受体调节活性。 因此，本专利技术涉及通用和优选的实施方案，这些实施方案分别通过本 文所附的独立权利要求和从属权利要求限定，其通过引用结合到本文 中。本专利技术的 一个总的方面涉及下式(I)的化合物其中R1为-CM烷基或饱和的单环环烷基； m为1或2; X为N或CH; Y为N或CRa;Ra为—H、 —Z-Ar、 -CH2NRbRe、 -CN、 -C02CM烷基、-C02H或-CONRbRC; 这里Rb和Re各自独立为-H或-CM烷基；和 R2为-H或-Z-Ar;条件是X和Y之一为N且113和112之一为-Z-Ar; 这里Z为O或S;和Ar为苯基或单环杂芳基，其为未取代的或由1、 2或3个RS取代基取 代；这里每个R 取代基独立选自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-SCM烷基、-CN、 -CONRdlH。-N02; 这里Rd和Re各自独立为-H或-d-4烷基；或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产专利技术概述物。在某些实施方案中，本专利技术提供式(II)化合物:(II)其中R1为-CM烷基或饱和的单环环烷基；每个113取代基独立选自卣代、-CM烷基、-OH、 -OCM烷基、-SCm烷基、-CN、 -CONRdRe和-N02; 这里Rd和Re各自独立为-H或-CM烷基；和 n为0、 1、 2或3;或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产物。在某些实施方案中，本专利技术提供式(III)化合物o其中R1为-C,4烷基或饱和的单环环烷基；每个113取代基独立选自卣代、-Cw烷基、-OH、 -OCm坑基、-SCm烷基、-CN、 -CONRdRe和-N02; 这里Rd和Re各自独立为-H或-CM烷基；和 n为0、 1、 2或3;或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产 物。在又一个总的方面，本专利技术涉及药用组合物，其各自含有(a)有 效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药 学上的活性代谢产物；和(b)药学上可接受的赋形剂。29在另 一个总的方面，本专利技术涉及治疗罹患或净皮诊断为患有由组胺 H3受体活性介导的疾病、紊乱或医学病症的患者的方法，该方法包括 给予需要这样的治疗的患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产物。在本专利技术方法的某些优选的实施方案中，所述疾病、紊乱或医学病症选自认知障碍、睡眠紊乱、精神病障碍及其它疾病。在另 一 个总的方面，本专利技术涉及制备式(I)化合物或式(II)或其药学上可接受的盐的方法。本专利技术的另外的实施方案、特征和优点将从下文的详细描述并通过本专利技术的实践而变得显而易见。i举纟田4葛i^本专利技术可通过参考以下描述，包括下文的术语表和最终的实施例 而得到更全面的理解。为简短起见，本申请引用的出版物，包括专利 的公开内容通过引用结合到本文中。如本文所用的，术语"包括"、"包含"和"含有"以其开放的、非限 定的意义用于本文。术语"烷基，，指直链或支链烷基，其在链上具有l-12个碳原子。烷 基的实例包括甲基(Me，其也可在结构上用/表示)、乙基(Et)、正丙 基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、 叔戊基、己基、异己基，以及根据本领域普通技术人员已知的和本文 提供描述的、将被认为是等同于任何一个上述实例的基团。术语"环烷基，，指饱和的或部分饱和的单环、稠合的多环，或螺多 环碳环，每个碳环上具有3个12个环原子。环烷基的示例性实例包 括为正确结合的部分的形式的以下单元(entities):30术语"杂芳基，，指单环、稠合的双环，或稠合的多环芳族杂环(具有 选自碳原子和至多4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的环结构)， 各杂环具有3_12个环原子。杂芳基的示例性实例包括为正确结合的部分的形式的以下单元和和"杂环烷基"指单环，或稠合的、桥接的或螺接的多环结构，各环 结构为饱和的或部分饱和的且具有3-12个环原子，上述环原子选自碳 原子和至多3个选自氮、氧和硫的杂原子。所述环结构在碳或硫环成 员上可任选含有至多两个氧代基。为正确结合的部分的形式的示例性 单元包括HHH.NH NNH-0、、NHz/s,N,N〕oHN1—no,31V、、N, N N,'r v 、N' 本领域技术人员将认识到，上文所列的或举例说明的各类环烷 基、杂环烷基和杂芳基并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范 围内的另外的各类基团。术语"卤素"表示氯、氟、溴或碘。术语"卣代"表示氯代、氟代、 溴代或碘代。术语"取代的"意指特定的基团或部分携带一个或多个取代基。术 语"未取代的"意指特定的基团未携带取代基。术语"任选取代的"意指 特定的基团为未取代的或被一 个或多个取代基取代。这里术语"取代 的"被用于描述一种结构系统，取代意味着发生在该系统上的任何价键 允许的位置。如果这里的特定部分或基团未特别指明为任选取代的或 被任何指定的取代基取代，应该理解这样的本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］为－Ｃ↓［１－４］烷基或饱和的单环环烷基； ｍ为１或２； Ｘ为Ｎ或ＣＨ； Ｙ为Ｎ或ＣＲ↑［ａ］； Ｒ↑［ａ］为－Ｈ、－Ｚ－Ａｒ、－ＣＨ↓［２］ＮＲ ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］、－ＣＮ、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］； 这里Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自独立为－Ｈ或－Ｃ↓［１－４］烷基；和 Ｒ↑［２］为－Ｈ或－Ｚ－Ａｒ； 条件是Ｘ和 Ｙ之一为Ｎ且Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［２］之一为－Ｚ－Ａｒ； 这里Ｚ为Ｏ或Ｓ；和 Ａｒ为苯基或单环杂芳基，其为未取代的或由１、２或３个Ｒ↑［３］取代基取代； 这里每个Ｒ↑［３］取代基独立选自：卤代、－Ｃ↓［１－４］烷基、－ＯＨ、－ ＯＣ↓［１－４］烷基、－ＳＣ↓［１－４］］烷基、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］和－ＮＯ↓［２］； 这里Ｒ↑［ｄ］和Ｒ↑［ｅ］各自独立为－Ｈ或－Ｃ↓［１－４］烷基； 或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢 产物。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM凯思，MA列塔维克，KS利，NS马尼，JE米尔斯，CR潘迪特，FJ维拉尼，H钟，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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