作为CDK抑制剂的吡唑并[1,5-α]嘧啶制造技术

在本发明专利技术的许多实施方案中，提供可作为细胞周期蛋白依赖性激酶（“ＣＤＫ”）抑制剂的某些式（Ⅰ）吡唑并［１，５－ａ］嘧啶化合物，以及所述化合物的制备方法。所述化合物可具有治疗、预防、抑制或改善一种或多种与ＣＤＫ相关的疾病的潜在功效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5-α]嘧啶的制作方法
本专利技术公开吡唑并嘧啶化合物，其可用作具有治疗如下疾 病的潜在功效的蛋白激酶抑制剂，例如癌、炎症、关节炎、病毒性 疾病、神经变性疾病(诸如阿耳茨海默病)、心血管疾病和真菌性疾病 等。
技术介绍
蛋白激酶抑制剂包括诸如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、促分 裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3beta)等激酶 的抑制剂。蛋白激酶抑制剂可参见例如M. Hale等，WO02/22610 Al 和Y. Mettey等，CT em., (2003) 46 222-236。细胞周期蛋白依赖 性激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其为细胞周期和细胞增殖的推动 力。各种CDK，例如CDK1、 CDK2、 CDK3 、 CDK4、 CDK5 、 CDK6和CDK7、 CDK8、 CDK9等在细胞周期进程中发挥不同的作 用，并可被分类为Gl期、S期或G2M期的酶。不受控制的增殖是 癌细胞的标志，而对CDK功能的错误调节在许多重要的实体瘤中频 繁发生。CDK2和CDK4的活性尤其引人关注，因为其在多种人癌 症中频繁受到错误调节。CDK2活性是细胞周期由Gl期进入S期所 必需的，而且CDK2是G1检查点的关键成份之一。检测点用于维持 细胞周期事件的固有顺序，并使得细胞对损伤或增殖信号做出应 答，而癌细胞中正确检查点监控的丧失则促进肿瘤发生。CDK2途径 在月中瘤抑制功負b(tumor suppressor ftmction)(例如p52、 p53、 RB和 p27)和致癌基因活化(细胞周期蛋白E)水平上影响肿瘤发生。许多报 道已证实，CDK2辅活化蛋白(细胞周期蛋白E)和CDK2抑制蛋白(p27)这二者各自在乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和其它癌症中过度表达或表达不足。已显示它们经改变的表达与增加的CDK2活性水平和低总 体存活率相关。这一观察结果使CDK2及其调节途径成为药物开发 中引人注目的目标，已在文献中报道许多腺苷5'-三磷酸(ATP)竟争性 的有机小分子以及肽作为用于潜在的癌症治疗的CDK抑制剂。U.S. 6,413,974第1栏第23行-第15栏第10行，对各种CDK及其与各类 癌症的关系作了充分的描述。CDK抑制剂是已知的。例如黄酮吡多(Flavopiridol，结构式如下) 是一种非选择性CDK抑制剂，目前正在对其进行人体临床试验，A, M. Sanderowicz等，C"w. (1998) Ji， 2986-2999。<formula>formula see original document page 30</formula>黄酮吡多其它已知的CDK抑制剂，包括例如奥罗莫星(olomoucine) (J. Vesely等，￡W".,说oc/^肌，(1994) 224, 771-786)和洛斯可维汀 (roscovitine) (I. Meijer等，五wr.5/oc/ 柳"(1997) 241， 527-536)。 U.S. 6,107,305描述了某些作为CDK抑制剂的吡唑并吡啶化合物。 所述U.S. 6,107,305专利中的一个示例性化合物具有下列结构式K.S. Kim等，CAem. (2002) 3905-3927和WO 02/10162 公开了某些作为CDK抑制剂的氨基噻唑化合物。已知吡唑并嘧啶化合物。例如，WO92/18504、 WO02/50079、 W095/35298、 WO02/40485、 EP94304104.6、 EP0628559 (等同于美 国专利5,602,136、 5,602,137和5,571,813)、 U.S. 6,383,790、 CAem.Sw〃.， (1999) 42 928、 Meo . C/ ew., (1977) 2Q, 296、 Me乂 C/^肌，(1976) B 517和C/ ew.5w〃.， (1962)辺620，公开了各 种吡峻并嘧咬化合物。其它感兴趣的出版物为WO 03/101993 (2003 年12月11日公布)、WO 03/091256 (2003年11月6日公布)和DE 10223917 (2003年12月11日公布)。专利技术概述在其许多具体实施方案中，本专利技术提供具有作为蛋白激酶抑制 剂、尤其是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的功效的吡唑并嘧 啶化合物、和所述化合物的制备方法。在此公开的化合物可为在共 同待审的于2003年9月3曰提交的美国专利申请10/654,546号(2004 年3月18日作为WO2004/022561公布)和于2004年2月11日申请 的美国专利申请10/776,988号(2004年10月 21日作为 US2004/0209878公布)中公开的某些吡唑并嘧啶的前药。将所 述美国专利申请10/654,546号和10/776,988号的公开内容通过引用 整体结合到本文中。美国专利申请10/654,546号和10/776,988号美国专利申请10/776,988号和10/654,546号一般性地公开了化 合物或所述化合物的可药用盐或溶剂合物，所述化合物具有下式所 示的通式结构R VNNH 'N其中R为H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环 烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷 基(或所述杂芳基的N-氧化物)、-(CHRS)n-芳基、-(CHRS)n-杂芳基、V(chrV^n—r81-2-(chr5)n-nr5r8-(CHR5)n-N:.N—R8-(CHR;5、 _h-(CHR5)n-N:-(CHR5)n_N、O或0其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基 可各自未被取代或被一个或多个相同或不同的部分任选取代，各部分独立选自卣素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、 OCF3、 CN、陽OR5、 -NR5R10、 -C(R4R5)P-R9 、 -N(R5)Boc 、 -(CR4R5)pOR5 、 -C(02)R5 、 -C(O)R5 、 -C(0)NR5Rm 、 -S03H 、 -SR10 、 -S(02)R7 、 -S(O2)NR5R10、 -N(R5)S(02)R7、 ->^(115)(:(0)117和^(115)(:(0)"1151110;f选自R9;烷基；烯基；炔基；CF3;杂环基；杂环基烷基；卣 素；卣代烷基；芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；炔基烷基；环烷 基；杂芳基；被1-6个可相同或不同，并且独立选自下文所列举R9 的W基团取代的烷基；被1-3个可相同或不同，并且独立选自苯 基、吡。定基、漆吩基、呋喃基和p塞唑基(thiazolo group)的芳基或杂芳 基取代的芳基；与芳基或杂芳基稠合的芳基；被1-3个可相同或不 同，并且独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的杂芳基；与芳基或杂芳基稠合的杂芳基；<formula>formula see original document page 33</formula>其中就在上文关于W的定义中的一个或多个芳基和/或一个或多 个杂芳基可未被取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或所述化合物的可药用盐、溶剂合物或酯，所述化合物具有下述结构式：　＊＊＊　其中：　Ｒ为Ｈ、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基（或所述杂芳 基的Ｎ－氧化物）、　－（ＣＨＲ↑［５］）↓［ｎ］－芳基、　－（ＣＨＲ↑［５］）↓［ｎ］－杂芳基、　＊＊＊　其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基可各自未被取代或被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部 分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、－ＯＲ↑［５］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［１０］、－Ｃ（Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｐ］－Ｒ↑［９］、－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｂｏｃ、－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｐ］ＯＲ↑［５］、－Ｃ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［５］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［１０］、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＳＲ↑［１０］、－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［７］、－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［１０］、－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］和－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［１０］；　Ｒ↑［２］选自Ｒ↑［９］；烷基；烯基；炔基；ＣＦ↓［３］；杂环基；杂环基烷基；卤素；卤代烷基；芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；炔 基烷基；环烷基；杂芳基；被１－６个可相同或不同，并且独立选自下文所列举Ｒ↑［９］的Ｒ↑［９］基团取代的烷基；被１－３个可相同或不同，并且独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的芳基；与芳基或杂芳基稠合的芳基；被１－３个可相同或不同，并且独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的杂芳基；与芳基或杂芳基稠合的杂芳基；　＊＊＊　其中在上文关于Ｒ↑［２］的定义中的一个或多个芳基和／或一个或多个杂芳基可未被取代或被一个或多个相同 或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、－ＣＮ、－ＯＲ↑［５］、－ＳＲ↑［５］、－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＣＦ↓［３］、烷基、芳基和ＯＣＦ↓［３］；　Ｒ↑［３］选自如下杂环基部分：　＊＊＊　其中：　Ｘ选自　－（ＣＨＲ↑［４］）↓［１－３］－ＮＨ↓［２］、　－（...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ古滋，RJ多尔，AA诺梅尔，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]