本发明专利技术涉及新型的合成Ｃ－糖脂，其选择性地诱导以ＩＬ－２分泌增强和树状细胞活化升高为特征的Ｔｈ１－ｔｈ１型免疫应答。本发明专利技术的化合物因此可直接使用和作为助剂使用，用于治疗感染，癌，细胞增殖病症和自身免疫疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的合成C-糖脂，其选择性地诱导以IL-2分泌增强和抗原呈递细胞(APC)如树状细胞活化增强为特征的Thl-型免疫应答，并且可直接和作为助剂用于治疗感染，癌，细胞增殖病症，自身免疫疾病。
技术介绍
Thl型和Th2型免疫应答最初被定义为是由分泌两组不同的细胞因子的两种不同的CD4+T细胞(辅助T细胞-Th)亚群介导的免疫应答。X寸于新近的综述，请参见Berkers禾卩Ovaa， Trends Pharmacol. Sci.， 2005，26(5):252-257以及其中所引述的文献。Thl细胞分泌Thl型细胞因子，包括干扰素-Y(IFN-力和白细胞介素12(IL-12)。 Thl型细胞因子的主要功能是支持细胞介导的免疫，通过刺激噬菌细胞介导的防御并提高CD8+T细胞(细胞毒性T细胞)和自然杀伤(NK)细胞的活性，导致肿瘤细胞、病毒和其它胞内病原体的消除。另外，Thl细胞因子抑制B细胞的免疫球蛋白合成的转换，并抑制某些免疫球蛋白同种型如IgGl和IgE的产生，后者对于引起变应性特别重要。IL-12主要由包括树状细胞(DC)和巨噬细胞在内的抗原呈递细胞(APC)分泌，并且活化CD8+ T细胞和NK细胞。Th2细胞分泌Th2型细胞因子，包括IL-4、 IL-5、 IL-10和IL-13。 Th2型细胞因子的主要功能是支持体液免疫(例如刺激IgE和嗜曙红细胞/肥大细胞介导的免疫反应)和下调Thl型免疫应答。在Thl型和Th2型免疫应答之间的平衡发生调节异常引起疾病。许多类型的癌以显著的Th2型应答为特征，并且许多病原体通过产生10使Thl-Th2平衡向Th2模式移动的细胞因子而避开免疫系统(Wilson和Delovitch， 2003, Nat. Rev. Immunol" 3: 211—222; Dredge, CancerImmunol. Immunother.， 2002， 51:521-531; Servet禾口 Zitvogel， Curr Mol.Med., 2002, 2:739-756; Pinto， Pediatrics, 2006, Apr. 17 )。许多自身免疫疾病如哮喘也以Thl-Th2平衡向Th2模式移动为特征。相反地，自身免疫疾病如1型糖尿病和多发性硬化由自身致病性(autopathogenic) Thl细胞介导并且以弱应答性Th2细胞为特征，其导致Thl样细胞因子模式(Hayakawa等，2004, Curr. Med. Chem., 11:241-252; Wilson禾口 Delovitch, 2003, Nat. Rev. Immunol" 3: 211-222;Van Kaer, 2004, Immunol. Cell Biol" 82: 315—322)。自然杀伤T(NKT)细胞在调节Thl型和Th2型免疫应答中具有关键性的作用。NKT细胞是独特的淋巴细胞群，它们与半恒定的T细胞受体(TCR)—起共表达NK细胞的标记物。在小鼠中，大部分NKT细胞的TCR由恒定的Va链(由Val4和Jal8基因片段编码)和与之配对的一组可变的VP链(主要由Vp8.2、 V|37或V|32基因片段编码)组成。该TCR能够使得NKT细胞识别主要组织相容性复合体(MHC)I类样分子CDld，其能够呈递疏水性分子如脂质和疏水性肽到NKT细胞。到目前为止，只有少数分子显示活化NKT细胞。在这些分子中，最初从冲绳海绵中提取的 一 种糖脂a -半乳糖神经酰胺(a-GalCer)(Natori等，Tetrahedron, 50: 2771-2784, 1994)被充分地表征。a-GalCer的合成类似物，KRN 7000(2S,3S，4R)-l-O-(a-D-吡喃半乳糖)_2_(N_ 二十六垸酰基氨基)-1,3,4-，-十八垸三醇可以得自KirinBrewery 的Pharmaceutical Research Laboratories(Gumna,曰本)或者如Morita等，J. Med. Chem" 1995, 38: 2176-2187中所述合成。其它的a陽GalCer衍生物在美国专利5,780,441(Kirin)中描述。在由Kirin最初公开之后，ot-GalCer在治疗若干疾病中显示了潜力，所述疾病包括原发瘤及其转移，感染如疟疾和乙型肝炎，以及几种自身免疫疾病如糖尿病和哮喘(参见Hayakawa等，2004， Curr. Med. Chem, 11:241-252;Wilson禾口 Delovitch, 2003， Nat. Rev. Immunol" 3:211隱222; Taniguchi等，2003, A画.Rev. Immunol" 21 :483-513 ; Van Kaer 2004, Immunol. CellBiol. 82:315-322)。还已经阐述了 a-GalCer可作为能够增强由其它抗原诱导的保护性免疫应答和/或延长其持续时间的助剂(参见US2003-0157135禾B Gonzalez-Aseguinolaza等，J Exp Med" 2002,195:617-24)。a-GalCer可以在体外和体内活化NKT细胞(Kawano等，1997，Science, 278:1626-1629; Burdin等，1998， J. Immunol., 161:3271-3281 ;Spada等，1998, J. Exp. Med., 188:1529-1534; Brossay等，1998, J. Exp.Med. 188:1521-1528)。如图1所示，a-GalCer当通过APC如单核细胞、单核细胞由来的未成熟的树状细胞和巨噬细胞与CDld存在时，与NKT细胞的TCR相互作用，这随后活化了 NKT细胞和APC 二者，并导致NKT细胞产生Thl型细胞因子IFN-y和Th2型细胞因子IL-4。然后在NKT细胞的细胞表面上的IL-12受体活化，并同时地，由活化的APC产生IL-12。由APC产生的IL-12诱导第二波的从NKT细胞产生IFN-y和活化NK细胞来同样地产生IFN-y(Hayakawa等，2004， Curr. Med.Chem， 11:241-252; Kawano等，1997， Science, 278, 1626-1629; Godfrey等，2000， Immunol. Today, 21:573-583; Wilson等，2002, Trends Mol.Med., 8:225—231; Matsuda等，2000， J. Exp. Med.， 192:741-753)。由a-GalCer引起的NKT细胞活化因此可导致几种其它细胞类型(包括NK细胞、B细胞、CD8+T细胞、树状细胞和骨髓细胞)的二次活化，并导致CD4+T细胞分化成Thl细胞或Th2细胞。已经阐述了对小鼠给用a-GalCer迅速地产生强的抗疟活性，抑制鼠疟寄生虫P. yoeli和P. berghei发展为肝细胞内阶段(Gonzalez-Aseguinolaza等，2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 97:8461-8466本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物及其可药用盐或酯， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ是Ｏ或ＮＨ； Ｙ是－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ＝ＣＨ－； 当Ｙ是－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－时，Ｑ是Ｃ↓［２３］－Ｃ↓［３２］烯基或－ Ｒ↑［１］－Ｏ－Ｒ↑［２］； 当Ｙ是－ＣＨ＝ＣＨ－时，Ｑ是Ｃ↓［２７］－Ｃ↓［３２］烷基，Ｃ↓［２３］－Ｃ↓［３２］烯基，－Ｒ↑［１］－Ｏ－Ｒ↑［２］或被苯基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［８］烷基； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是被取代的或 未被取代的烷基或烯基，从而组合的Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］含２３－３２个碳原子； Ｒ↑［３］是－ＯＨ或单糖和Ｒ↑［４］是Ｈ，或Ｒ↑［３］是Ｈ和Ｒ↑［４］是－ＯＨ或单糖；和 Ｒ↑［５］是氢或单糖。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：津路森屋，陈光武，理查德弗兰克，杨广利，
申请(专利权)人：纽约大学，纽约市立大学研究基金会，纽约市亚伦戴蒙德艾滋病研究中心，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。