三嗪激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了式Ｉ化合物及其可药用盐。所述式Ｉ化合物抑制酪氨酸激酶活性，使得它们可以用作抗癌药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作抗癌药物的新颖三嗪化合物。本专利技术还涉及含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗增殖性疾病和其它疾病(特别是某些类型的癌症)的方法。
技术介绍
本专利技术涉及抑制酪氨酸激酶的化合物、含有抑制酪氨酸激酶的化合物的组合物以及使用酪氨酸激酶抑制剂治疗以酪氨酸激酶活性过表达或上调为特征的疾病的方法，所述疾病例如癌症、糖尿病、再狭窄、动脉硬化、牛皮癣、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、血管形成性疾病(angiogenicdisease)以及免疫性疾病(Powis，G.等人，“Signaling Targets for theDevelopment of Cancer Drugs”，Anti-Cancer Drug Design，9263-277(1994)；Merenmies，J.等人，“Receptor Tyrosine Kinase Signaling in VascularDevelopment”Cell Growth Differ，83-10(1997)；Shawver，L.K.等人，“Receptor Tyrosine Kinases as Targets for Inhibition of Angiogenesis”，DrugDiscovery Today，250-63(1997)；将所有这些文献引入本申请作为参考)。 酪氨酸激酶在一些细胞功能的信号转导中起着关键的作用，所述细胞功能包括细胞增殖、致癌作用(carcinogenesis)、细胞凋亡以及细胞分化。这些酶的抑制剂可用于治疗或预防依赖于这些酶的增殖性疾病。强有力的流行病学证据表明，导致构成性有丝分裂信号传导(constitutive mitogenicsignaling)的受体蛋白质酪氨酸激酶的过表达或活化是数量持续增长的人类恶性肿瘤中的重要因素。在这些过程中已经涉及的酪氨酸激酶包括Abl、CDK’s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、Flt-3、GSK-3、GSKβ-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF、Src、Tie-2、TrkA、TrkB和VEGF。因此，一直需要研究出可用于调节或抑制酪氨酸激酶的新颖化合物。 发现具有一种或多种以下类别的有利且改善性质的化合物是期望和优选的，这些性质作为实例给出且不限于(a)药代动力学性质，包括口服生物利用度；(b)药学性质；(c)剂量需求；(d)降低血药浓度峰谷比(peak-to-trough)性质的因素；(e)增加活性药物在受体处的浓度的因素；(f)降低临床上药物-药物相互作用的倾向性(liability)的因素；(g)降低不良副作用的可能性的因素；和(h)改善制造成本或可行性的因素。
技术实现思路
本专利技术提供了式I化合物，包括其立体异构体、互变异构体和可药用盐，所述式I化合物可用作酪氨酸激酶的抑制剂。 本专利技术也提供药物组合物，其包含可药用载体和一种或多种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。 本专利技术也提供治疗与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂相关的病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，以及任选的一种或多种其它抗癌药物或治疗。 本专利技术也提供使用本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐治疗癌症的方法。 本专利技术也提供本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其用于治疗。 本专利技术也提供本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病(proliferative disease)如癌症的药物中的用途。 随着继续披露，将阐述本专利技术的这些和其它特征。 具体实施例方式 本专利技术提供式I化合物，采用所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物的方法。 根据本专利技术，公开了式I化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体 其中 Q为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基； X为C＝O、C＝S或CH2； R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基(thio)、硫酮基烷基(thioalkyl)、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基； R2为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基； R3为氢、烷基或取代的烷基； R4独立地为以下基团中的一个或多个氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基； R5和R6独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基或取代的杂炔基；或者 R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的碳环基团或任选地取代的单环4-8元饱和或不饱和的杂环基团，或者任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环7-12元饱和或不饱和杂环基团； m为1、2或3； n为0、1、2、3或4。 根据本专利技术，公开了式Ia化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体 其中 Q为杂芳基或取代的杂芳基； X为C＝O或C＝S； R1为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｑ为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；Ｘ为Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ或ＣＨ↓［２］；Ｒ↑［１］为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羟基烷基、二取代的氨基、酰胺基团、取代的酰胺基团、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、烷基砜基团、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、硝基、巯基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、杂环基、取代的杂环基、烷基羰基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；Ｒ↑［２］为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；Ｒ↑［３］为氢、烷基或取代的烷基；Ｒ↑［４］独立地为以下基团中的一个或多个：氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或取代的环烷基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基或取代的杂炔基；或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的单环４－８元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的单环４－８元饱和或不饱和杂环基团，或者任选地取代的二环７－１２元饱和或不饱和碳环基团或任选地取代的二环７－１２元饱和或不饱和杂环基团；ｍ为１、２或３；ｎ为０、１、２、３或４。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：厄彭德维拉帕西，刘佩颖，马克D威特曼，戴维R兰利，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]