本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的杂环衍生物，其中变量如说明书中所定义，或者涉及其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明专利技术还涉及包含所述杂环衍生物的药物组合物，和其在疗法中的用途，例如在精神病的治疗或预防中，其中需要增强由ＡＭＰＡ受体介导的突触响应，所述精神病包括精神分裂症、抑郁症和阿尔茨海默病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为AMPA增强剂的吡唑烷烃基酰胺取代的瘗吩本专利技术涉及杂环衍生物，涉及包含这些化合物的药物组合物，还 涉及它们在疗法中的用途，特别涉及它们在制造治疗或预防精神病的 药物中的用途，所述治疗或预防中需要增强由AMPA受体介导的突触响应。L-谷氨酸盐是位于哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的最丰富的兴 奋性神经递质。L-谷氨酸盐在认知、情绪和运动机能的控制中扮演重 要的角色，而在精神病学或神经病学疾患中这些过程是失调的。谷氨 酸盐的生理学作用是通过两种受体家族介导的，亲代谢(G-蛋白偶联的) 受体和亲离子(配体-门控的离子通道)受体。亲离子受体负责介导对细 胞外L-谷氨酸盐的快速突触响应。亲离子谷氨酸盐受体基于分子和药 理学差异分为三个子类，并按照最初认为用来选择性活化它们的小分 子拮抗剂命名AMPA (a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)、NMDA甲基-D-天冬氨酸)和红藻氨酸(2-羧基-3-羧基曱基-4-异丙烯基 吡咯烷)。AMPA在脑生理学中的重要性被广泛地承i^，显示AMPA受体 在CNS中控制大多数快速兴奋性氨基酸传递，还对在如学习和记忆的 各种生理过程中发挥作用的突触可塑性有贡献。为此，AMPA受体的正 别构调节剂的效用正日益增长，其用于包括精神分裂症、抑郁症和阿 尔茨海默病的各种临床适应症。AMPA受体亚单元被四个不同的基因编码(术语为GluRl到4)，每 个代表约900个氨基酸的蛋白质。各个亚单元由大的细胞外N-端域组 成，即由命名为Sl和S2的域形成的L-谷氨酸盐的细胞外配体结合位 点。该跨膜域由三个跨膜区，即M1、 M3和M4以及折返环M2组成。这二 -:二 之后是长的细胞内C-端域。所有四个AMPA受体亚单位包含所谓的'触6发，剪切变体，其在S2细胞外域中的38个氨基酸编码外显子的交替 剪接中有差异(小于10个氨基酸的差异)。RNA编辑导致AMPA受体的 其它异质性，最显著的是位于GluR2亚单位的孔区(M2)的Q/R位点。 被认为在大部分天然GluR2亚单元中包含的R变异体的特征是显著降 低的钩通透性。另一个R/G编辑位点位于GluR2、 GluR3和GluR4的 S2域中，该G形式显示加速从脱敏作用恢复的动力学的作用。脱敏作用和失活作用的动力学是AMPA受体的重要功能性质，其控制对谷氨酸盐的突触响应的强度和持续时间。脱敏作用和失活作用过 程可以通过AMPA受体正别构调节剂来调节，虽然所述调节剂从激动剂 结合位点远程地结合，但仍然影响激动剂结合，或者实际上激动剂介 导的受体构象变化与门控和/或脱敏作用相关联。所以， 一直努力研发 特异地针对这些特性的药物，其在与谷氨酸能通信减少有关的大量各 种CNS病患的治疗中具有治疗潜力。这些病症包括与年龄相关的记忆 缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、精神病、与精神病有关的 认知缺陷、注意缺陷障碍和注意力缺陷多动症。已知作为AMPA受体调节剂的各种结构类别的化合物(参见G. Lynch, Cwrre"f Oj92./ /o/2 //7尸力ar/z7aco/og/， 2006， 6, 82一88的近期 综述)。例如，与茴拉西坦有关的所谓的苯曱酰胺化合物(参见A. Arai 等人，//^ar则co/ ^jr/7. Wer. ， 2002， 30, 1075-1085)，苯并瘗二 。秦4汙生物如S-18689 (参见B. Pirotte， / C力e/zz. ， 1998， 41，2946-2959)和联芳基丙基磺酰胺衍生物(参见P. L. Ornstein等人，/ #eA 2000， 43， 4354-4358)。另 一类别的AMPA受体调节剂公开于国际专利申请WO 2005/040110和WO 2005/070916 ，其中详述了 用作谷氨酸盐调节剂的各种杂环化合物。这些类别的化合物显示对 AMPA受体的不同程度的增强作用。然而，AMPA受体的持续激活与癫痫发作(seizures)和其它促惊厥副作用有关(Yamada K. A. ， &//2. /"FeW. "ru^ 2 000， 9，765-777)。所以，还有对进一步的AMPA受体调节剂的需要，所述AMPA 调节剂具有对有利治疗作用和不希望的神经中毒作用的最佳分离。US 2004/171603 Al公开了杂环化合物，其被指出是对治疗分枝 杆菌感染有用的蛋白激酶抑制剂。W0 2005/033102公开了某些基于噻 吩的化合物，其被指出可用于治疗与利用ATP的酶抑制有关的疾病。 WO 2006/044826公开了其它基于噻吩的杂环化合物，其可用作抗肿瘤 剂。这些出版物中没有 一 个涉及可用于治疗或预防精神病的化合物， 所述治疗或预防中需要增强由AMPA受体介导的突触响应。第一方面，本专利技术涉及式I的杂环衍生物式I其中R'是CH烷基或CN，所述CH烷基可选地被1-3个卣素取代；R2是Ch坑基、CH烷氧基或Cw酰基，所述ch烷基可选地被取代 基取代，所述取代基选自OH、 Cw烷氧基和NRf或者112与113—起形成 可选地包含N的5到7元不饱和碳环。R3是H或可选地被羟基或1-3个卣素取代的甲基或者113与W—起 形成可选地包含N的5到7元不饱和碳环。R"是羟曱基、C02H或C0NRY。;115和W独立地是H、 d—4烷基或C3—8环烷基或者f与W—起形成 可选地包含选自0和NR"的杂原子部分的5或6元不饱和碳环；R'和R8独立地是H、 Ch坑基或Cw环烷基，浙述CH烷基可选地被羟基、CH烷氧基或1-3个卣素取代；或者R'和R8与它们键连的N —起形成3-6元饱和杂环；f是H或可选地被1-3个基团取代的CH烷基，所述基团选自羟基、Cw烷氧基、NR12R13、 C0NR"R"和Y，其中Y是包含1-2个选自0、N和S的杂原子的5-6元杂芳基，或者其中Y是可选地包含1-2个选自0、 S、 S02和NR"的杂原子部分的C^环烷基，Y可选地被1-2个选自d—烷基、CH20H和CH2NR"R"的取代基取代；或者R9是CH环烷基，包含选自0、 S和NR"的杂原子部分； 或者119和IT与它们键连的N —起形成5-6元饱和杂环，可选地包含选自0和NR"的杂原子部分；IT是H或甲基，条件是当119是甲基时R"必须是CH烷基或者 IT和119与它们键连的N—起形成5-6元饱和杂环，可选地包含选自0和NR"的杂原子部分； RU是H或曱基;R"是H或CH烷基或者R"和R"与它们键连的N —起形成5-6元 饱和杂环，可选地包含选自0、 S和NR"的杂原子部分；R"是H、 d—烷基、C02R2n或S02R2。或者lT和R"与它们键连的N — 起形成5-6元饱和杂环， 可选地包含选自0、 S和NR"的杂原子部分；R" - R"独立地是H或Cw烷基；R"是CH烷基和m是l-4条件是，当R'是CF3， W与R'—起形成6元不饱和碳环以及f与 116—起形成6元不饱和碳环时，R"不能是C0NH2 或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。术语CH烷基，如文中所用，'代表具有1-6碳原子的支链或非支 链烷基基团。这样的基团的实例是曱基、乙基、异丙基、叔丁基和新 戊基。类似地，术语Cw烷基，如文中所本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的杂环衍生物 ＊＊＊ 式Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－４］烷基或ＣＮ，所述Ｃ↓［１－４］烷基可选地被１－３个卤素取代； Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或Ｃ↓［１－５］酰基，所述Ｃ↓［１－ ４］烷基可选地被取代基取代，所述取代基选自ＯＨ、Ｃ↓［１－４］烷氧基和ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］或者Ｒ↑［２］与Ｒ↑［３］一起形成可选地包含Ｎ的５到７元不饱和碳环； Ｒ↑［３］是Ｈ或可选地被羟基或１－３个卤素取代的甲基或者Ｒ↑［３］与Ｒ↑ ［２］一起形成可选地包含Ｎ的５到７元不饱和碳环； Ｒ↑［４］是羟甲基、ＣＯ↓［２］Ｈ或ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地是Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［３－８］环烷基或者Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］一起形成可 选地包含选自Ｏ和ＮＲ↑［１１］的杂原子部分的５或６元不饱和碳环； Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－８］环烷基，所述Ｃ↓［１－６］烷基可选地被羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或１－３个卤素取代；或者Ｒ↑［７］和 Ｒ↑［８］与它们键连的Ｎ一起形成３－６元饱和杂环； Ｒ↑［９］是Ｈ或可选地被１－３个基团取代的Ｃ↓［１－４］烷基，所述基团选自羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、ＣＯＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］和Ｙ，其中Ｙ是包含１－ ２个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的５－６元杂芳基，或者其中Ｙ是可选地包含１－２个选自Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］和ＮＲ↑［１６］的杂原子部分的Ｃ↓［３－８］环烷基，Ｙ可选地被１－２个选自Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＨ↓［２］ＯＨ和ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］的取代基取代； 或者Ｒ↑［９］是Ｃ↓［３－８］环烷基，包含选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［１６］的杂原子部分； 或者Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与它们键连的Ｎ一起形成５－６元饱和杂环，可选地包含选自Ｏ和ＮＲ↑［１６］的杂原子部分； Ｒ↑［１０］是Ｈ或甲基，条件是当Ｒ９是甲基时Ｒ↑［１０］必须是Ｃ↓［１－４］烷基或者 Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［９］与它们键连的Ｎ一起形成５－６元饱和杂环，可选地包含选自Ｏ和ＮＲ↑［１６］的杂原子部分； Ｒ↑［１１］是Ｈ或甲基； Ｒ↑［１２］是Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基或者Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］与它们键连的Ｎ一起形成５－６元饱和杂环，可选地包含选自Ｏ、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C贾米森，EM莫伊尔，JKF麦克林，KJ吉伦，Z兰科维克，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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