本发明专利技术涉及通过利用２′，３′－亚甲基（ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）缩醛腺苷前药改善腺苷类似物的口服药物吸收的方法并且涉及这些前药作为药物的用途。本发明专利技术还涉及作为腺苷受体激动剂的前药的化合物，并且涉及它们作为治疗化合物特别是作为镇痛或抗炎化合物或者作为疾病缓和抗风湿药物（ＤＭＡＲＤｓ）的用途，并且涉及使用这些化合物预防、治疗或改善疼痛或炎症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3′-亚甲基缩醛腺苷前药用作腺苷受体激动剂的前药的制作方法
本专利技术涉及通过利用2',3，-亚甲基(methylidene)缩醛腺苷前药改善腺苷类似物的口服药物吸收的方法并且涉及这些前药作为药物的用途。本专利技术还涉及作为腺苷受体激动剂的前药的化合物，并且涉及它们作为治疗化合物特别是作为镇痛或抗炎化合物或者作为疾病缓和抗风湿药物(DMARDs)的用途，并且涉及使用这些化合物预防、治疗或改善疼痛或炎症的方法。
技术介绍
腺苷是普遍存在的局部激素/神经递质，其在四种己知的受体上起作用，即腺苷Al, A2A， A2B禾口A3受体。腺苷一般用于平衡组织中能量的供应和需要。例如，在心脏中，释放的腺苷通过在节和心房中的Al受体介导作用减缓心脏(Belardinelli, L和Isenberg, G Am. J. Physiol.(美国生理学杂志)224, H734-H737),同时同步扩张冠状动脉以增加能量(即葡萄糖，脂肪和氧)供应(Knabb等，Circ.Res.(循环研究)(1983) 53, 33-41)。类似地，在炎症期间，腺苷用于抑制炎性活性，而在过量的神经活性的病症(例如癫痫)中，腺苷抑制神经发放(Klitgaard等，Eur J. Pharmacol.(欧洲药理学杂志)(1993)242,221-228)。该系统，或关于它的变体，存在于全部组织中。腺苷本身可用于诊断和治疗室上性心动过速。腺苷Al受体激动剂已知作为有功效的镇痛药(Sawynok, J. Eur J Pharmacol. (1998) 347, 1-11;Giffin等，(2003) 23, 4, 287-292)。 A2A激动剂最近已经展示在增加的疼痛敏感性的病症(诸如神经性的和炎性的痛觉过敏)中产生显著的疼痛减轻(WO 2004/052377; WO 2004/078183; WO 2004/078184; WO 2005/084653)并且已知具有抗炎性活性(参见，例如，US 5,877,180; WO 99/34804;Linden等，Expert Opin. Investig. Drugs(研究药物的专家观点)(2005) 14， 7，12797-806; Sitkovsky等，TRENDS in Immunology(免疫学趋势)(2005) 26, 6，299-304; Linden等，Journal of Immunology(免疫学杂志)(2006) 117,2765-2769; Cronstein等(2004) 25,1,33-39)。在实验动物中，A2A受体激动剂已经显示有效的针对广泛多种的病症，包括败血症(Linden等，TheJournal oflnfectious Diseases(感染疾病杂志)(2004) 189, 1897-1904)，关节炎(Cohen等，J. Orthop. Res.(整形外科研究杂志)(2005) 23, 5, 1172-1178;Cohen等，J. Orthop. Res.(整形外科研究杂志)(2004) 22, 2, 427-435),禾口由肾、冠状动脉或脑动脉阻塞引起的缺血/再灌注损伤(参见，例如Day等，丄Clin. Invest(临床研究杂志)，(2003) 112， 883-891; Linden等，Am. J. Physiol.Gastrointest. Liver Physiol (美国生理胃肝生理学研究杂志)(2004) 286,G285-G293; Linden等，Am J. Physiol.(美国生理学杂志)(1999) 277,F404-F412; Schlack等，J. Cardiovasc. Pharmacol.(心血管药理学杂志)(1993)22， 89-96; Zu等，J. Cardiovasc. Pharmacol.(心血管药理学杂志)(2005) 46, 6，794-802; Linden等，Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol.(美国生理学心脏循环生理学杂志)(2005) 288, 1851-1858; Kennedy等，Current Opinion inInvestigational Dmgs(研究药物中的现代观点)(2006) 7, 3, 229-242)。这些病症中的常见因素是由该受体对于大多数的，如果不是全部炎性细胞的抑制作用所引起的炎性反应的减少。A2a激动剂还已知促进伤口愈合(Montesinos， Am. J. Pathol.(美国病理学杂志)(2002) 160， 2009-2018)。然而，腺苷受体的普遍存在的分布指的是腺苷受体激动剂的施用引起不良副作用。这一般已经排除了基于腺苷的治疗的开发。选择性的Al受体激动剂引起心动过缓。A2A受体激动剂引起普遍的血管舒张，具有随之发生的低血压和心动过速。第一选择性A2A受体激动剂(2--5，-N-乙基甲酰氨基腺苷，或CGS21680),在2A期临床试验中作为潜在的抗高血压药测试。然而，该化合物的施用引起血压的大幅下降和随后的心输出量的增加。这已经阻止了CGS21680用作药物。Webb等.(J.Pharmacol Exp Ther(药理学实验治疗杂志)(1991) 259， 1203-1212), Casati等，(J Pharmacol Exp Ther(药理学实验治疗杂志)(1995) 275(2):914-919)，和Bonnizone等，(Hypertension(高血压).(1995) 25， 564-9)显示选择性的A2A腺苷受体激动剂引起低血压和心动过速。诱导的心动过速的程度足以排除它们用作药物的应用。Alberti等，(J Cardiovasc Pharmacol.(心血管药理 学杂志)(1997)九月;30(3):320-4)公开了选择性A2A腺苷受体激动剂是有 效的血管扩张药，其减少血压并且诱导显著的心率和血浆肾素活性的增 加。这些副作用排除它们用作药物。US 5， 877， 180涉及A2A腺苷受体激动剂，其表明对于治疗炎性疾 病是有效的。公开了优选的激动剂，WRC0090和SHA211(WRC0474)，相 比于从前报道的腺苷类似物诸如CGS21680和CV1808是更有效的更具选 择性的。SHA211或WRC0090的施用被认为减少由类似物结合至其它腺 苷受体介导的副作用的可能性。然而，仅包括涉及SHA211活性的体外数 据。没有证明所述化合物的任一种可以在体内是治疗有效的而不引起严重 的副作用。虽然通过有效的和选择性的腺苷A2A受体激动剂结合至其它 腺苷受体所介导的副作用预期通过使用这样的激动剂而减少，但是腺苷受 体的普遍存在的分布意味着这些化合物仍将预期在正常组织中活化腺苷 A2A受体，并且因此，引起严重的副作用(诸如低血压和反射性心动过速)。US 3，936，439公开了使用2,6-二氨基水粉蕈素衍生物作为用于哺乳动 物的冠状动脉扩张和/或血小板聚集抑制剂。包括了狗中的体内数据以支持 N、苯基-2,6-二氨基水粉蕈氣N、环己基-2,6-二氨基水粉蕈氣N、(p-甲氧 基苯基)-2,6-二氨基水粉蕈素，和N、乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其药用盐在制备针对医学病症的药物中的用途，所述医学病症可以通过腺苷受体的激动或拮抗而改善或预防， ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ１是腺嘌呤，所述腺嘌呤是未取代的或被１－３个独立地选自卤素，ＯＨ，ＯＲ２，ＮＲ２Ｒ３， ＣＮ，ＳＲ２或Ｒ２的取代基取代的； Ｒ２和Ｒ３独立选自Ｈ，Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｃ↓［３－８］－环烷基，芳基或杂环基，每个任选地被１－３个独立选自卤素，ＯＨ，ＮＨ↓［２］，ＣＮ或ＣＦ↓［３］的取代基取代。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华丹尼尔萨沃里，
申请(专利权)人：比奥维特罗姆上市公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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