本发明专利技术提供涉及结合人类胸腺基质淋巴细胞生成素（ＴＳＬＰ）的抗原结合蛋白且包括抗体在内的组合物和方法。在特定实施例中，本发明专利技术提供完全人类、人类化和嵌合抗ＴＳＬＰ抗体以及所述抗体的衍生物。本发明专利技术另外提供编码所述抗体和抗体片段和衍生物的核酸，以及制备和使用所述抗体的方法，包括治疗和预防ＴＳＬＰ相关炎症和纤维化病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域涉及包括能结合人类胸腺基质淋巴细胞生成素的抗体的抗原结合 蛋白组合物以及相关方法。
技术介绍
近年来尤其在发达国家，诸如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、和食物过敏等过敏 性疾病的发病率似乎在逐渐升高，受其影响的人群比例逐渐增大(凯(Kay)，新英格兰医学 杂志(N Engl. J.Med.) 344 :30-37 (2001))。胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)是响应促炎 症刺激而产生的上皮细胞衍生的细胞因子。已发现，TSLP主要通过其对树突细胞和肥大细 胞的活性来促进过敏性炎症反应(索梅里斯(Soumelis)等人，自然免疫(Nat Immun) 3 (7) 673-680(2002)；阿拉沃迪(Allakhverdi)等人，实验医学杂志(J. Exp. Med.) 204 (2) 253-258(2007))。已报导，人类TSLP表达在哮喘气道中增强，此与疾病严重度有关(英 (Ying)等人，免疫学杂志(J. Immunol.) 174 =8183-8190 (2005)) 0此外，在哮喘患者和患有 过敏性病症的其它患者的浓缩支气管肺泡灌洗(BAL)液中，TSLP蛋白水平是可检测的。同 样，在特应性皮炎(AD)患者的损伤皮肤中发现TSLP蛋白和mRNA的水平升高。因此，TSLP 拮抗剂应可用于治疗炎症性病症。此外，也已发现TSLP可促进纤维化，如美国专利申请案第11/344，379号所报 导。在组织修复过程期间，如果纤维化阶段继续不受抑制地进展，则纤维化疾病的结果会导 致广泛组织重塑和永久性瘢痕组织的形成(韦恩(Wyrm)，自然免疫学评论(Nature Rev. Immunol.) 4，583 (2004))。据估计，在美国高达45 %的死亡可归因于纤维增生性疾病，其可 影响许多组织和器官系统(韦恩，如前所述，595 (2004))。当前，由于在许多持续性炎症疾病(例如特发性肺纤维化、进行性肾病、和肝硬 化)中普遍存在纤维化，所以使用消炎药来治疗纤维化病症。然而，纤维化调节中所涉及的 机制似乎与炎症不同，并且消炎疗法在降低或预防纤维化中并非总是有效(韦恩，如前所 述)。因此，仍然需要研发可降低和预防纤维化的药物。因此，预期TSLP的拮抗剂可用于治疗这些炎症和纤维化病症。本专利技术提供所述药 物和治疗方法。
技术实现思路
在一方面中，本专利技术提供经分离抗原结合蛋白，其包含a.选自以下的轻链⑶R3 序列i.轻链⑶R3序列，其与选自由Al至A27的轻链⑶R3序列组成的群组的⑶R3序列的差异总计不超过两个氨基酸添加、取代、和/或缺失；ii.QQAX8SFPLT(SEQ IDNO 251)； 和b.选自以下的重链⑶R3序列i.重链⑶R3序列，其与选自由Al至A27的重链⑶R3 序列组成的群组的CDR3序列的差异总计不超过三个氨基酸添加、取代、和/或缺失； ii. GGGIX12VADYYX13YGMDV(SEQ ID NO 255) ；iii. DX21GX22SGffPLFX23Y(SEQ ID NO 259)；其中 X8是N残基或D残基；知是？残基或A残基；&3是￥残基或F残基；^是6残基或R残基； X22是S残基或T残基；X23是A残基或D残基，并且其中所述抗原结合蛋白特异性结合TSLP。在另一方面中，本专利技术经分离抗原结合蛋白另外包含以下中的至少一者a.选自 以下的轻链⑶Rl序列i.轻链⑶Rl序列，其与A1-A27的轻链⑶Rl序列的差异不超过三 个氨基酸添加、取代、和 / 或缺失；ii. Rssqslx1Ysdgx2TYlmseq id no 246)；iii. RASQX4X5SSffLA(SEQ ID NO 249) ；b.选自以下的轻链 CDR2 序列i.轻 链CDR2序列，其与A1-A27的CDR2序列的差异不超过两个氨基酸添加、取代、和/或 缺失；ii. KVSX3(SEQ ID NO 247 的残基 1-4) ；iii. X6X7SSLQS(SEQ ID NO 250)；或 iv. QDX9KRPS(SEQ ID NO 252)；和c.选自以下的重链CDRl序列i.重链CDRl序列，其 与A1-A27的⑶Rl序列的差异不超过两个氨基酸添加、取代、和/或缺失；ii. X10YGMH(SEQ ID NO 253)；和 iii. X15X16YMX17 (SEQ ID NO 257)；和 d.选自以下的重链 CDR2 序列i.重 链⑶R2序列，其与A1-A27的⑶R2序列的差异不超过三个氨基酸添加、取代、和/或缺失； ii. VIffX11DGSNKYYADSVKG(SEQ ID NO 254) ；iii. VISYDGSX14KYYADSVKG(SEQ ID NO 256)； 禾口 iv. winpnsggtnx18x19x20kfqg(seq id no 258)；其中 X1 是 ν残基或 ι 残基；X2 是ν残基或 D残基；X3是Y残基或N残基；X4是6残基或S残基；X5是L残基或I残基；X6是N残基或T 残基；Χ7是T残基或A残基；Χ9是K残基或N残基；Xltl是S残基或N残基；X11是Y残基或F 残基；X14是Y残基或N残基；X15是D残基或G残基；X16是Y残基或D残基；X17是Y残基或 H残基；X18是Y残基或H残基；X19是V残基或A残基；X2tl是Q残基或R残基，并且其中所述 抗原结合蛋白特异性结合TSLP。在本专利技术的另一方面中，技术方案1的经分离抗原结合蛋白包含以下中的任一 者a.轻链可变结构域，其包含i.选自A1-A27的轻链⑶Rl序列；ii选自A1-A27的轻链 ⑶R2序列；iii.选自A1-A27的轻链⑶R3序列；或b.重链可变结构域，其包含i.选自 A1-A27的重链CDRl序列；ii.选自A1-A27的重链CDR2序列和iii.选自A1-A27的重链 CDR3序列；或c. (a)中的轻链可变结构域和(b)中的重链可变结构域。在另一方面中，经分离抗原结合蛋白包含以下中的任一者a.选自以下的轻链可变结构域序列i.具有至少80%与选自L1-L27的轻链可变结构域序列相同的序列的氨基 酸；ii.由至少80%与编码L1-L27的轻链可变结构域序列的多核苷酸序列相同的多核苷 酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下可与由L1-L27轻链可变结构域序列 组成的多核苷酸的补体杂交的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；b.选自以下的重链可变 结构域序列i.至少80%与H1-H27的重链可变结构域序列相同的氨基酸序列；ii.由至少 80%与编码H1-H27的重链可变结构域序列的多核苷酸序列相同的多核苷酸序列编码的氨 基酸序列；iii.由在中等严格条件下可与由H1-H27重链可变结构域序列组成的多核苷酸 的补体杂交的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；或c. (a)中的轻链可变结构域和(b)中的 重链可变结构域，其中所述抗原结合蛋白特异性结合TSLP。在另一方面中，本专利技术经分离抗原结合蛋白包含以下中的任一者a.选自L1-L27的轻链可变结构域序列；b.选自H1-H27的重链可变结构域序列；或c. (a)中的轻链可变结构域和(b)中的重链可变结构域，其中所述抗原结合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种经分离抗原结合蛋白，其包含选自由以下组成的群组的氨基酸序列： ａ．轻链ＣＤＲ３序列，其选自由以下组成的群组： ｉ．轻链ＣＤＲ３序列，其与选自由Ａ１至Ａ２７的轻链ＣＤＲ３序列组成的群组的ＣＤＲ３序列的差异总计不超过两个氨基酸添加、取代、和／或缺失； ｉｉ．ＱＱＡＸ８ＳＦＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５１）； 和 ｂ．重链ＣＤＲ３序列，其选自由以下组成的群组： ｉ．重链ＣＤＲ３序列，其与选自由Ａ１至Ａ２７的重链ＣＤＲ３序列组成的群组的ＣＤＲ３序列的差异总计不超过三个氨基酸添加、取代、和／或缺失； ｉｉ．ＧＧＧＩＸ１２ＶＡＤＹＹＸ１３ＹＧＭＤＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５５）；和 ｉｉｉ．ＤＸ２１ＧＸ２２ＳＧＷＰＬＦＸ２３Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９）； 其中 Ｘ↓［８］是Ｎ残基或Ｄ残基；Ｘ↓［１２］是Ｐ残基或Ａ残基； Ｘ↓［１３］是Ｙ残基或Ｆ残基； Ｘ↓［２１］是Ｇ残基或Ｒ残基； Ｘ↓［２２］是Ｓ残基或Ｔ残基； Ｘ↓［２３］是Ａ残基或Ｄ残基； 并且其中所述抗原结合蛋白特异性结合ＴＳＬＰ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔R科莫，詹姆斯F斯马瑟斯，波林P尹，克里斯托弗梅林，
申请(专利权)人：安美基公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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