合成１，２－取代的３，４－二氧代－１－环丁烯化合物的方法和中间体技术

本申请公开了用于制备式（Ａ）的１，２－取代的３，４－二氧代－１－环丁烯化合物的新方法以及可用于其合成的中间体，所述化合物具有例如治疗ＣＸＣ趋化因子介导的疾病的效用。式Ａ

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-取代的3,4-二氧代-1-环丁烯化合物的方法和中间体的制作方法
本申请公开了用于制备1，2_取代的3，4_ 二氧代-1-环丁烯化合物的新型方法以 及可用于其合成的中间体，所述化合物具有例如治疗CXC趋化因子介导的疾病的效用。
技术介绍
本申请的此部分或任何部分中的任何出版物、专利或专利申请的确定并非承认这 样的出版物是本专利技术的现有技术。1，2-取代的3，4- 二氧代-1-环丁烯化合物，例如2-羟基_N，N- 二甲 基-3_氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺(式I的化合物)的制备 式I 参见于2006年11月7日授权的美国专利第7，123，445号(，445专利)和于2006 年7月4日授权的美国专利第7，071，342号(’ 342专利)，其各自的公开内容在此全部引 作参考。对于制备式I化合物的实例参见，455专利的第491-492栏、第196-197栏和第 251-256栏，以及参见，342专利的例如第22-24栏。制备1，2_取代的3，4_ 二氧代-1-环丁烯化合物的另一个实例，S卩制备2-羟 基-N，N- 二甲基-3-氨基]_3， 4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]-苯甲酰胺(式II的化合物)，式II 参见于2006年7月7日提交的美国临时专利申请60/819，541 (，541申请)，其公 开内容在此全部引作参考。制备式II化合物的实例可参见’ 541申请的实施例2。式I和 式II化合物的前述制备方案在此全部引作参考。 用于制备1，2_取代的3，4_ 二氧代-1-环丁烯化合物的合成方法参见’ 342专 利，通常遵循方案I (其例述了式I的化合物2-羟基-N，N- 二甲基-3- 氨基]_3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺的制备)。方案I 方案I所示用于制备式I的化合物的方法通过首先从方酸二烷基酯制备中间体化 合物2C来进行，方酸二烷基酯是一种很强的皮肤致敏物和刺激物，很难处理。此外，在前述 出版物中所述的在方案I的第二步中偶联化合物2C与2Da的条件下，会产生不当水平的与 终产物掺混的杂质。此外，方案I所示用于制备式I化合物的方法需要在第一步中使方酸酯化合物 2A1与不稳定的中间体化合物IV (i) 3-氨基-2-羟基-苯甲酰胺化合物反应。化合物IV (i) 的稳定性使其难以处理、储存和运输。因此，这使得以下方法不可实现在所述方法中式2C 化合物的制备与式IV (i)化合物的制备相隔较远；或者式2C化合物的制备过程不与IV (i) 化合物的制备同时进行。此外，使用市售的方酸二烷基酯得到的式2C产物具有相对大量的 杂质，因而需要在用于合成式Ia化合物前纯化产物的步骤。此外，如方案I的步骤II所示，所示的式I化合物通过将式2Da的氨基呋喃中间 体与中间体化合物2C偶联制得。中间体化合物2Da的制备参见美国专利第7，071，342号 (，342专利)的第35栏，第1-39行，第20行。，342专利描述了从市售的式III化合物开 始制备式2DA化合物的六步法。在进行所述方法的过程中，需要更换溶剂数次，这导致各步 骤中分离的产量减小。 式III专利技术目标和专利技术概述考虑到以上所述内容，需要的是以下用于制备中间体2C和式2Da的氨基呋喃盐中 间体的合成方法所述方法具有更少步骤并且可用更容易处理和得到的原料来进行。还需 要的是可在“一锅反应(one pot reactoin)”中得到中间体2C和2Da的反应方案。此外，需要的是利用式IV(i)中间体化合物制备1，2_取代的3，4_ 二氧代-1-环丁烯化合物的方法，其中制备式IV(i)化合物所在的物理位置可远离进行其它的方法步 骤所在的位置。此外，需要的是，使得用式IV(i)化合物来源制备1，2-取代的3，4_ 二氧 代-ι-环丁烯化合物能够不必让该来源化合物的利用与其最初形成同时进行。还需要的是 利用式IV(i)化合物来源制备1，2-取代的3，4_ 二氧代-1-环丁烯化合物的反应方案，该 反应方案能提供大至适用于工业规模生产的批量的实际规模；提供杂质更少的产物；以及 更充分地利用方酸二烷基酯。还需要的是一种反应方案，其能提供大至适用于工业规模生 产1，2-取代的3，4- 二氧代-1-环丁烯化合物的批量的实际规模。本专利技术有利地提供了上述目标和其它目标，其中一个方面是依照方案II制备式 Ia的1，2-取代的3，4- 二氧代-1-环丁烯化合物的方法。方案II 步骤c 方案II的步骤包括(a)通过将(R3O)3OK原甲酸三烷基酯)与方酸(2A)反应原位形成方酸二烷基酯 (方案I的化合物“2A1”)，其中R3为具有6个或更少个碳原子的直链或支链烷基；(b)将化合物2B氨基-羟基苯甲酰胺与步骤“a”中形成的方酸二烷基酯反应形成 化合物2C ；(c)由式2Da化合物氨基呋喃盐原位形成游离碱氨基呋喃，并且将所述游离碱氨 基_呋喃化合物与步骤“b”中形成的化合物2C反应以提供式Ia化合物，其中R1选自氢和 含1-约10个碳原子的取代基，所述取代基选自直链、支链和环状烷基部分和取代的直链、 支链和环状烷基部分，而“R-阴离子”表示一价阴离子部分；和(d)任选通过以下步骤沉淀式Ia化合物(i)蒸馏浓缩步骤“C”中形成的反应混合物并随后加入等份的醇的连续循环，优 选的是，当R1为H时，所述醇为正丙醇；而当R1为异丙基时，所述醇为异丙醇；(ii)将等份的步骤“i”中所用的醇和乙酸加入步骤“i”中形成的浓缩物中；(iii)加热步骤“ii”中形成的溶液；(iv)将等份的水和含有式Ia化合物的晶种加入步骤“iii”的热溶液中；(ν)循环步骤“iv”中制得的接入了晶种的溶液的温度，直至形成含所需大小的晶 体的浆液；和(vi)任选从步骤“V”制得的浆液中分离出晶体。在本专利技术方法的一些实施方案中，优选在另外的酸(优选三氟乙酸)存在下进行 步骤“a”，即由方酸形成方酸二烷基酯。在本专利技术方法的一些实施方案中，优选用原甲酸三乙酯((CH3CH2O)3CH)进行步骤 “a” (即原位形成方酸二烷基酯)，由此形成的化合物2A1为式2A3化合物的方酸二乙酯。 2A3在本专利技术方法的一些实施方案中，优选用原甲酸三甲酯((CH3O)3CH)进行步骤 “a” (原位形成方酸二烷基酯)，由此形成的化合物2A1为式2A2化合物的方酸二甲酯。 2A2在其中方酸二甲酯是原位制备的一些本专利技术实施方案中，优选在结构为R3OH的醇 的回流下形成方酸二甲酯，其中R3为6个或更少个碳原子的直链或支链的烷基部分，更优 选R3SH3C-,因而R3OH为甲醇。在一些实施方案中，对于方案II的步骤“a”，优选选择原 甲酸三烷基酯试剂(结构为(R3O)3CH)和在其中进行反应的醇(结构为R3OH)两者的R3取 代基是相同的。因此，若原甲酸三烷基酯试剂为原甲酸三甲酯((H3CO)3CH),则反应溶剂应 为甲醇。在其中方酸二甲酯是原位制备的一些本专利技术实施方案中，优选在后续步骤“b”中 与式2B化合物反应前，在形成方酸二甲酯后浓缩反应混合物。在一些实施方案中，后续步 骤“ b，，优选使用甲醇作为溶解三乙胺的醇。在本专利技术方法的一些实施方案中，在步骤“C”中优选式2Da化合物的氨基-呋喃 盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式Ａ化合物的方法，　　＊＊＊　式Ａ　　所述方法包括：　　ａ）通过将（Ｒ↑［３］－Ｏ－）↓［３］－ＣＨ与方酸反应原位形成式Ａ１的方酸二烷基酯，　　＊＊＊　式Ａ１　　式Ａ１中Ｒ↑［３］选自至多１０个碳原子的直链、支链和环状烷基；ｂ）将式Ｂ的氨基－羟基－苯甲酰胺化合物　　＊＊＊　式Ｂ　　式Ｂ中［阴离子↑［－］］是一价阴离子部分，　　与步骤“ａ”的方酸二烷基酯反应形成式Ｃ化合物，　　＊＊＊　式Ｃ　　式Ｃ中Ｒ↑［３］定义如上；　　（ｃ）将步骤“ｂ”中形成的化合物↓［２］Ｃ与原位形成的式Ｄ１的游离碱氨基呋喃化合物反应以提供式Ａ化合物，　　＊＊＊　式Ｄ１　　式Ｄ１中Ｒ↑［２］为Ｈ或含有１－约１０个碳原子取代基，所述取代基选自直链、支链或环状烷基部分和取代的直链、支链和环状烷基部分；和　　（ｄ）任选通过以下步骤沉淀式Ａ化合物；　　（ｉ）蒸馏浓缩步骤“ｃ”中形成的反应混合物随后加入等份的醇的连续循环；　　（ｉｉ）将等份的步骤“ｄ（ｉ）”中所用的醇和乙酸加入步骤“ｉ”中形成的浓缩物中；　　（ｉｉｉ）加热步骤“ｉｉ”中形成的溶液；　　（ｉｖ）将等份的水和晶种加入步骤“ｉｉｉ”的热溶液中；　　（ｖ）循环步骤“ｉｖ”中制备的接入晶种的溶液的温度，直至形成具有所需大小的式Ａ化合物的晶体；和　　（ｖｉ）任选从步骤“ｖ”中制得的混合物中分离出晶体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：X付，FB京特，AS金米德，KS马修斯，MT莫斯特，TL麦卡利斯特，G维尔纳，JL温特斯，J殷，S张，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]