公开了右面的式（Ⅰ）的化合物或其药用盐。描述了它们作为药物的用途，特别是用于治疗疼痛或炎症。在所述式中：当Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＯＨ时，Ｒ↓［１］是ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］，苯氧基（被３－（４－三氟甲基苯基），３，４－二氯，（３－三氟甲基，４－氟），（３－三氟甲基，４－氯），（３－氯，４－氰基），或３，５－双（三氟甲基）），１－哌嗪基（４－（３，４－二氯苯基）取代的），苯基（被３，４－二氯，３，５－二氟，３，５－双（三氟甲基）或３，４，５－三氟）或２－苯并呋喃基；或当Ｘ＝Ｙ＝ＯＨ并且Ｚ＝ＯＭｅ时，Ｒ↓［１］是ＯＣＨ↓［３］，ＯＣＨ↓［２］ＣＨＦ↓［２］，ＯＣＨ↓［２］环戊基，Ｏ－（２，５－二氟苯基）或（Ｓ）－仲－丁基氨基；或当Ｘ＝Ｈ并且Ｙ＝Ｚ＝ＯＨ时，Ｒ↓［１］是正－己基氨基或环戊基氨基；或当（Ⅳ）Ｘ＝Ｚ＝ＯＨ并且Ｙ＝Ｈ时，Ｒ↓［１］是环戊基氨基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为腺苷受体激动剂的化合物，并且涉及它们作为药物特 别是作为镇痛或抗炎化合物的用途，并且涉及使用这些化合物预防、治疗 或改善疼痛或炎症的方法。
技术介绍
腺苷是普遍存在的局部激素/神经递质，其在四个已知的受体上起作用，腺苷A1， A2A， A2B和A3受体。腺苷一般用于平衡组织中能量的供 应和需要。例如，在心脏中，释放的腺苷通过在结节和心房中的Al受体 介导作用减缓心脏，同时同步扩张冠状动脉以增加能量供应。类似地，在 炎症期间，腺苷用于抑制炎性活性，而在过量的神经活性的病症(例如癫痫) 中，腺苷抑制神经发放。该系统，或关于它的变体，存在于全部组织中。 腺苷本身可用于诊断和治疗室上性心动过速。腺苷A1受体激动剂已 知作为有功效的镇痛药(Sawynok, J. Eur J Pharmacol (欧洲药物学杂志). (1998) 347, 1-11; Giffin等，(2003) 23, 4, 287-292). A2a激动剂最近已经展示 在增加的疼痛敏感性的病症(诸如神经性的和炎性的痛觉过敏)中产生显著 的疼痛减轻(WO 2004/052377; WO 2004/078183; WO 2004/078184; WO 2005/084653)并且已知具有抗炎性活性(参见，例如，US 5,877,180; WO 99/34804; Linden等，Expert Opin. Investig. Drugs(研究药物的专家观点) (2005) 14, 7, 797-806; Sitkovsky等，TRENDS in Immunology(免疫学趋势) (2005) 26， 6, 299-304; Linden等，Journal of Immunology(免疫学杂志)(2006) 117, 2765-2769; Cronstein等(2004) 25, 1, 33-39)。在实验动物中，A2A受 体激动剂已经显示有效的针对广泛多种的病症，包括败血症(Linden等，The Journal of Infectious Diseases(感染疾病杂志)(2004) 189, 1897-1904),关节 炎(Cohen等，J. Orthop. Res.(整形外科研究杂志)(2005) 23, 5, 1172-1178; Cohen等，J. Orthop. Res.(整形外科研究杂志)(2004) 22, 2, 427-435),和由肾、冠状动脉或脑动脉阻塞引起的缺血/再灌注损伤(参见，例如Day等，J. Clin. Invest(临床研究杂志)，(2003) 112, 883-891; Linden等，Am. J. Physiol, Gastrointest. Liver Physiol (美国生理胃肠、肝生理学研究杂志)().(2004) 286, G285-G293; Linden等,Am J. Physiol.(美国生理学杂志)(1999) 277, F404-F412; Schlack等，J. Cardiovasc. Pharmacol.(心血管药理学杂志)(1993) 22， 89-96; Zu等，J. Cardiovasc. Pharmacol.(心血管药理学杂志)(2005) 46, 6, 794-802; Linden等，Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol.(美国生理学心脏循环 生理学杂志)(2005) 288， 1851-1858; Kennedy等，Current Opinion in Investigational Dmgs(研究药物中的现代观点)(2006) 7, 3, 229-242)。这些病 症中的常见因素是由该受体对于大多数的，如果不是全部炎性细胞的抑制 作用所引起的炎性反应的减少。A2a激动剂还己知促进伤口愈合 (Montesinos, Am. J. Pathol.(美国病理学杂志)(2002) 160， 2009-2018)。然而，腺苷受体的普遍存在的分布指的是腺苷受体激动剂的施用引起 不良副作用。这一般己经排除了基于腺苷的治疗的开发。选择性的Al受 体激动剂引起心动过缓。A2A受体激动剂引起普遍的血管舒张，具有随之 发生的低血压和心动过速。第一选择性A2A受体激动剂(2--5，-N-乙基甲酰氨基腺苷，或CGS21680),在2A期临床试验中作为潜在的抗高血压药测试。然而，该化合物的施用引起血压的大幅下降 和随后的心输出量的增加。这已经阻止了 CGS21680用作药物。Webb等.(J. Pharmacol Exp Ther(药理学实验治疗杂志)(1991) 259， 1203-1212)， Casati 等，(J Pharmacol Exp Ther(药理学实验治疗杂志)(1995) 275(2):914-919), 禾口 Bonnizone等，(Hypertension(高血压).(1995) 25， 564-9)显示选择性的 A2A腺苷受体激动剂引起高血压和心动过速。诱导的心动过速的程度足以 排除它们用作药物。Alberti等，(J Cardiovasc Pharmacol.(心血管药理学杂志) 1997年9月;30(3):320-4)公开了选择性A2A腺苷受体激动剂是有效的血 管扩张药，其减少血压并且诱导显著的心率和血浆肾素活性的增加。这些 副作用排除它们用作药物。US 5,877,180涉及A2A腺苷受体激动剂，其表明对于治疗炎性疾病是 有效的。公开了优选的激动剂，WRC0090和SHA211(WRC0474)，相比于 从前报道的腺苷类似物诸如CGS21680和CV1808是更有效的和选择性的。12SHA211或WRC0090的施用被认为减少由类似物结合至其它腺苷受体介导的副作用的可能性。然而，仅包括涉及SHA211活性的体外数据。没有证明所述化合物的任一种可以在体内是治疗有效的而不引起严重的副作用。虽然通过有效的和选择性的腺苷A2A受体激动剂结合至其它腺苷受体所介导的副作用预期通过使用这样的激动剂而减少，但是腺苷受体的普遍存在的分布意味着这些化合物仍将预期在正常组织中活化腺苷A2A受体，并且因此，引起严重的副作用(诸如低血压和反射性心动过速)。Ribeiro等，(Progress in Neurobiology(神经生物学中的进展)68 (2003)377-392)是神经系统中的腺苷受体的评述。在该文章的结论评述(在387页，右栏，部分8的4-10行)中说明"如长时间以前所注意到，腺苷受体在外周的活化与低血压、心动过缓和低温有关…。这些副作用迄今已经显著地限制了腺苷受体激动剂的临床使用"。因此，需要提供以最小副作用施用的腺苷受体激动剂。还需要提供用于疼痛治疗的镇痛药。疼痛具有两个部分，每个都涉及感觉神经元的激活。第一个部分是刺激感觉神经元时的早期或直接阶段，例如作为皮肤上的热或压力的结果。第二部分是受神经支配的组织的感觉机理的增加的敏感性的结果，所述受神经支配的组织已经是在前损伤的。该第二部分称为痛觉过敏，并且涉及由组织损伤产生的慢性疼痛的全部形式，然而并非在疼痛知觉的早期或直接阶段。由此，痛觉过敏是升高由组织本文档来自技高网...
【技术保护点】
下列通式的化合物或其药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： 当Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＯＨ时，Ｒ１是ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］，苯氧基（被３－（４－三氟甲基苯基），３，４－二氯，（３－三氟甲基，４－氟），（３－三氟甲基，４－氯 ），（３－氯，４－氰基），或３，５－双（三氟甲基）取代的），１－哌嗪基（４－（３，４－二氯苯基）），苯基（被３，４－二氯，３，５－二氟，３，５－双（三氟甲基）或３，４，５－三氟取代的）或２－苯并呋喃基；或 当Ｘ＝Ｙ＝ＯＨ并且Ｚ＝ＯＭｅ 时，Ｒ１是ＯＣＨ↓［３］，ＯＣＨ↓［２］ＣＨＦ↓［２］，ＯＣＨ↓［２］环戊基，Ｏ－（２，５－二氟苯基）或（Ｓ）－仲－丁基氨基；或 当Ｘ＝Ｈ并且Ｙ＝Ｚ＝ＯＨ时，Ｒ１是正－己基氨基或环戊基氨基；或 当Ｘ＝Ｚ＝ＯＨ并且Ｙ＝Ｈ时，Ｒ１是 环戊基氨基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃玛简查普曼，爱德华丹尼尔萨沃里，菲特安安妮尼源霍根，吉勒斯阿尔伯特布朗，迈克尔希金博特姆，
申请(专利权)人：比奥维特罗姆上市公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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