本发明专利技术涉及２－（取代的－氨基）－苯并噻唑磺酰胺化合物及其衍生物，它们作为蛋白酶抑制剂，尤其是广谱ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的应用，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物和诊断试剂盒。本发明专利技术还涉及所述２－（取代的－氨基）－苯并噻唑磺酰胺化合物及其衍生物与另外的抗逆转录病毒剂的联用。本发明专利技术还涉及所述２－（取代的－氨基）－苯并噻唑磺酰胺化合物及其衍生物作为参照化合物或试剂在测定中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂本专利技术涉及2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺化合物及其衍生物， 它们作为蛋白酶抑制剂、尤其是广谙HIV蛋白酶抑制剂的应用，它们 的制备方法以及含有它们的药物组合物和诊断试剂盒。本专利技术还涉及 所述2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺化合物及其衍生物与另外的抗逆 转录病毒剂的组合。本专利技术还涉及2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺化 合物及其衍生物作为参照化合物或试剂在测定中的应用。已知导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒有不同的名称，包 括T-淋巴细胞病毒III (HTLV-m)或淋巴结病相关病毒(LAV)或AIDS相 关病毒(ARV)或人体免疫缺陷病毒(HIV)。迄今为止，已确认两个不同 的家族，即HIV-1和HIV-2。下文中，使用HIV统称这些病毒。在逆转录病毒生命周期中的关键途径之一是通过天冬氨酸蛋白酶 处理多聚蛋白前体。例如HIV病毒gag-pol蛋白质由HIV蛋白酶处理。 通过天冬氨酸蛋白酶前体多聚蛋白正确处理是感染性病毒装配所需要 的，因此使得天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗的有吸引力的耙标。特 别地，对于HIV治疗，HIV蛋白酶是有吸引力的靶标。HIV蛋白酶抑制剂(PI)—般与其它抗HIV化合物，例如核苷逆转录 酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、融合抑制剂例如 T-20或其它蛋白酶抑制剂联合给药AIDS患者。尽管事实上这些抗逆 转录病毒非常有用，但它们有一个共同的局限性，即在HIV中的靶向 酶能够以这样的方式突变，使得已知药物对这些突变HIV病毒变得低 效或甚至无效。或者，换句话说，HIV对现有药物产生不断增强的耐 药性。逆转录病毒，尤其是HIV对抑制剂的耐药性是治疗失败的主要原 因。例如接受抗HIV联合治疗的一半患者对治疗没有充分的反应，主 要是由于病毒对一种或多种所用药物的耐药性。此外，还显示耐药性 病毒被带到新感染的个体，导致严重限制了这些首次使用此药物的患 者的治疗选择。因此，本领域需要用于逆转录病毒治疗，更特别是AIDS 治疗的新化合物。本领域特别迫切需要不仅对野生型HIV有活性，而 且对日益普遍的耐药性HIV也有活性的化合物。通常采用联合治疗方案给药的已知抗逆转录病毒剂最终会导致上 述的耐药性。这通常促使临床医生大幅增加活性药物的血浆水平，以 便使所述抗逆转录病毒药对突变HIV重新获得有效性。其结果会造成 药物负担的不必要的不断增加，大幅增加血浆水平还可能会导致对处方治疗的不顺应性风险增加。因此，具有对广泛的HIV突变体显示活 性的化合物不仅是重要的，而且在对广泛的突变HIV病毒林的抗突变 体HIV病毒的活性和抗野生型HIV病毒的活性之间的比率(也定义为 耐药性倍数或FR)存在很小变化或没有变化也是很重要的。从而患者 可保持长期的相同联合治疗方案，因为突变体HIV病毒对活性成分的 敏感的几率将提高。发现对野生型和多种突变体具有高效力的化合物也很重要，因为 如果治疗水平保持在最低，药物负担会降低。降低该药物负担的一种 方式是发现具有良好生物可利用度，即有利的药物动力学和代谢曲线 的抗HIV化合物，使得日剂量可最小，从而也使服用的药物量最少。良好的抗HIV化合物的另一个重要特性是抑制剂的血浆蛋白质结 合对其功效具有最小的或甚至无影响。迄今， 一些蛋白酶抑制剂已经上市或正在开发中。虽然市售的蛋白酶抑制剂具有良好特性，但是对能够抵抗在折叠 耐药性(fold resistance)方面具有很小变化的广谙HIV突变体，具有 良好生物利用度，即有利药代动力学和代谢特性，并且对其效力的归 因于血浆蛋白结合的影响很小或没有影响，另外在人类中表现出尽可 能'J 、的副作用的新蛋白酶抑制剂，具有持续的高医疗需求。令人惊奇的是，发现本专利技术2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺化合 物及衍生物具有有利的药理学和药代动力学特性。此外，它们不仅对野生型HIV具有活性，而且对各种对已知蛋白 酶抑制剂显示耐药性的突变HIV显示出广谱活性。本专利技术化合物不会引起像皮肤病例如红斑和/或浮肿之类的所谓过 敏性反应。本专利技术涉及具有式(I)的作为蛋白酶抑制剂的2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺化合物及衍生物NH——R(I)其盐、立体异构体形式和立体异构体混合物，其中6烷基、Cw环烷基、Cw烷氧基-d.6烷基、-C(-0)-d-6烷基-氨基-d-6烷基、-0=0)-(:1-6烷基-1^11、 -Q^CO-d—6烷基-Het2、千基、苯基或者 被Hef取代的d—6烷基，其中Het1,作为基团或基团的部分，定义为优选具有3-14个环原子、更优 选5-10个环原子且更优选5-6个环原子的饱和或部分不饱和的单 环、双环或三环杂环，所述杂环含有一个或多个选自氮、氧或硫的作 为环原子的杂原子，并且在一个或多个氮和/或碳原子上任选被下列基 团取代6烷基、d—6烷氧基、氨基Cw烷基、卣素、羟基、乙酰基、 氧代基、任选单或二取代的氨基、任选单或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、囟代d—6烷基、羧基、CL6烷氧基羰基、Cw环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、曱硫基、甲基磺酰基、芳基和具有3-14个环原 子的饱和或部分不饱和单环、双环或三环的环或杂环；并且其中 Het2,作为基团或基团的部分，定义为优选具有3-14个环原子、更优 选5 - 10个环原子且更优选5 - 6个环原子的芳族单环、双环或三环杂 环，所述杂环含有一个或多个选自氮、氧或硫的作为环原子的杂原子， 并且在一个或多个氮和/或碳原子上任选被下列基团取代任选被C3_7 环烷基取代的Cw烷基、d-6烷氧基、氨基d—6烷基、卣素、羟基、任 选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卣代d-6烷基、羧基、Cw烷氧基 羰基、Cw环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、曱硫基、曱基磺酰基、 芳基、He—和具有3-12个环原子的芳族单环、双环或三环的环或杂 环。值得关注的本专利技术化合物是其中R是在环中的N-原子上被C^环烷基取代的哌啶环的那些化合物。优选的化合物是其中所述Cw环烷基是cv环烷基的那些化合物。最优选的是具有式(n)的化合物此外本专利技术还涉及药物组合物和制备所述药物组合物的方法，所 述药物组合物含有有效量的至少一种式(I)或(II)化合物以及常规的可药 用赋形剂和辅料。药物制剂通常含有按重量计o.i至90%的式(1或n)化合物。药物 制剂可以按本领域技术人员已知的方法制备，为此目的，将至少一种 式(i或n)化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅料和，如 果需要，与其它药物活性化合物组合制成合适的给药形式或剂量形式， 然后，将其用作人药或兽药的药物。含有本专利技术化合物的药物可采用例如包括悬浮液、胶嚢、片剂、小嚢、溶液、悬浮液、乳液口服给药；采用例如皮下、静脉内、肌内、 胸腔内注射或输液技术肠胃外给药；采用栓剂直肠给药；阴道内给药； 通过吸入或局部给药。优选的给药方法取决于个体的情况，例如所治 疗疾病的具体进程。优选口^J合药。本领域技术人员根据其专业知识熟悉适用于所需药物制剂的辅 料。除了溶剂之外，也可以使用凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅料和 其它活性化合物载体、抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、 防腐剂、本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其盐、立体异构体形式或立体异构体混合物，其中 Ｒ是在一个或多个环原子上任选被下列基团取代的哌啶或吡咯烷环：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６ ］烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ↓［１－６］烷基－氨基－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｈｅｔ↑［１］、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｈｅｔ↑［２］、苄基、苯基或者被Ｈｅｔ↑［２］取代的Ｃ↓［１－６］烷基，其中 Ｈｅ ｔ↑［１］，作为基团或基团的部分，定义为优选具有３－１４个环原子、更优选５－１０个环原子且更优选５－６个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，所述杂环含有一个或多个选自氮、氧或硫的作为环原子的杂原子，并且在一个或多个氮和／或碳原子上任选被下列基团取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氨基Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、羟基、乙酰基、氧代基、任选单或二取代的氨基、任选单或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［３－７］环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基和具有３－１４个环原子的饱和或部分不饱和单环、双环或三环的环或杂环；并且其中 Ｈｅｔ↑［２］，作为基团或基团的部分，定义为优选具有３－１４个环原子、更优选５－１０个环原子 且更优选５－６个环原子的芳族单环、双环或三环杂环，所述杂环含有一个或多个选自氮、氧或硫的作为环原子的杂原子，并且在一个或多个氮和／或碳原子上任选被下列基团取代：任选被Ｃ↓［３－７］环烷基取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氨基Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、羟基、任选单或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［３－７］环烷基、任选单或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、Ｈｅｔ↑［１］和具有３－１２个环原子的芳族单环、双环或三环的环或杂环。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：GAE范特克卢斯特，H德科克，I迪里恩克，JE鲍梅斯特，PJGM布曼茨，SJ拉斯特，THM琼克斯，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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